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1、肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展,医学百事通,1,CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,肾小球/小管间质病变关键环节,肾小球/小管间质病变研究进展,小结,2,慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为全球重要公共卫生问题CKD患者约占世界总人口10%在上海，我科流行病学调查结果提示CKD发病率在11.8%CKD发病率较高，且有持续增加趋势,Khwaja A,et al.:Kid
2、ney Int 2007;72(11):1316-1323Chen N,et al.Nephrol Dial Transplant 2009;epub ahead of printLiu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7,3,肾纤维化CKD发展致终末期最终结果病理上肾小球硬化肾小管间质纤维化临床上终末期肾衰（尿毒症）,4,Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7,5,肾纤维化,外界损伤因素,CKD进展中肾小球损伤和小管间质损伤机制存在密切联系从肾纤维化角度探讨小球疾病过程中小管间质损伤发生发展机制从整体探讨CKD进展机制逆转CKD病程提供研究
3、依据,6,CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,肾小球/小管间质病变关键环节,肾小球/小管间质病变研究进展,小结,7,肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件肾脏固有细胞激活促炎性细胞因子产生和释放单核/巨噬细胞、T细胞被招募并向受损部位浸润细胞转分化产生大量细胞外基质（ECM)系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞纤维瘢痕形成和肾组织重构肾实质毁损和肾功能丧失,Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):21
4、3-7,8,肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节细胞增殖和转分化细胞凋亡细胞外基质过度分泌和沉积炎症反应,9,Khwaja A,et al.:Kidney Int 2007;72(11):1316-1323,相关细胞学事件与肾纤维化多种细胞与肾脏固有细胞交互作用结果动态病理生理过程多个进程可同时存在,10,Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7,CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,肾小球
5、/小管间质病变关键环节,肾小球/小管间质病变研究进展,小结,11,肾纤维化,细胞凋亡,增殖和转分化,炎症反应,细胞外基质,Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003,系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化,单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤,系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡,基质合成增加降解减少,医学百事通，在线医生咨询,细胞增殖与转分化,细胞转分化一种类型的分化细胞转化为另一种分化类型的细胞的现象肾小管上皮细胞转分化肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化过程,13,Y
6、ang,J.and Y.Liu(2001).Am J Pathol 159(4):1465-75,细胞增殖与转分化,肾小管上皮细胞转分化关键环节肾小管细胞丢失上皮细胞黏附性-SMA 重新(de novo)表达和肌动蛋白重构肾小管基底膜（tubular basement membrane,TBM）断裂细胞迁移和侵袭性增加,14,Yang,J.and Y.Liu(2001).Am J Pathol 159(4):1465-75,TGF-b与细胞增殖与转分化,关键细胞因子 TGF-b,15,NEJM 331:1286-1292,1994,TGF-b与细胞增殖与转分化,Massague,J.(2000
7、).Nat Rev Mol Cell Biol 1(3):169-78,16,TGF-b与细胞增殖与转分化,17,TGF-b与细胞增殖与转分化,18,Wrighton,K.H.,X.Lin,et al.(2009).Cell Res 19(1):8-20.,Massague,J.(2000).Nat Rev Mol Cell Biol 1(3):169-78,TGF-b与细胞增殖与转分化,19,CTGF（结缔组织生长因子）,CTGF与肾纤维化即可早期基因CCN家族TGF-上游信号因子之一在TGF-的诱导下，可由成纤维细胞等细胞分泌具有促肾纤维化作用介导TGF-的促细胞增生细胞外基质（extra
8、cellular matrix，ECM）合成等MAPK途径的ERK和p38MAPK通路可影响TGF-1的这一调控作用,20,Acta Pharmacol Sin 2004,25(4):485-489,TSP-1（血小板反应蛋白),TSP-1与肾纤维化TSP1是一个大分子糖蛋白，以同源三聚体的形式表达于细胞外基质中TGF-下游信号因子之一TSP1通过影响LAP构象变化使之与活性TGF-1解离，完成TGF-1的生物学活化血管紧张素1受体，PKA、PKC及MAPK途径的ERK通路和p38MAPK通路参与跨膜、胞浆内信号转导TSP-1通过核转录因子NF-B、AP-1与CREB参与核内的信号传导,21,
9、FGF-2（碱性成纤维细胞生长因子2）,FGF-2在肾组织中表达较广泛系膜细胞、近段小管上皮细胞、肾小球内皮细胞等FGF-2与细胞增殖和转分化密切相关FGF-2促进成纤维细胞增殖及小管上皮细胞转分化FGF-2造成足细胞损伤阻断FGF-2表达可在anti-Thy1.1肾炎模型中减轻肾损伤,22,Kidney Int 2000;57:15211538Kidney Int 2002;61:17141728Front Biosci(Schol Ed).2009 Jun 1;1:125-31,FGF-2作用下E-Cadherin表达,FGF-2作用下Fibronectin表达,EGF（表皮生长因子）,E
10、GF与肾纤维化促进成纤维细胞增殖促进胶原合成阻断EGF可改善肾脏ECM沉积利用EGFR受体抑制剂(Gefitinib)可降低肾组织中胶原表达和活性上述阻断作用与ERK1/2信号通路有关,23,FASEB J.2004 May;18(7):926-8,PDGF（血小板衍生生长因子）,PDGF与炎症和细胞增殖密切相关PDGF包括4种异构体，PDGF A,B,C,D，受体2种-PDGFR a,b通过MAPK信号通路发挥作用促纤维化作用诱导ECM合成诱导促纤维化和炎症介质表达TGF-b1CCL-2CXC3CL1影响细胞通透性影响细胞表面Ca2+通道,24,J Am Soc Nephrol 19:122
11、3,2008,醛固酮（Aldosterone）,醛固酮可诱导小管上皮细胞转分化通过Erk1/2信号通路发挥作用促纤维化作用与ROS生成有关作用机制与盐皮质激素受体有关（mineralocorticoid receptor，MR),25,对照组HK-2细胞醛固酮组醛固酮+MR拮抗剂,Am J Physiol Renal Physiol 293:F723F731,2007,肾纤维化,细胞凋亡,增殖和转分化,炎症反应,细胞外基质,Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003,系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化,单核细胞、巨噬细
12、胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤,系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡,基质合成增加降解减少,炎症反应与肾纤维化,肾纤维化过程中存在炎症反应单核巨噬细胞等炎性细胞激活趋化因子及其受体表达上调CXCL13CX3CR1CCR1CCR2单核细胞趋化因子1(MCP-1)骨桥蛋白等其他 TLR,27,Khwaja A,et al.:Kidney Int 2007;72(11):1316-1323,巨噬细胞和肾纤维化,巨噬细胞浸润促进肾纤维化,28,J Clin Invest.2008 November 3;118(11):35223530,巨噬细胞和肾纤维化,2
13、9,J Clin Invest.2008 November 3;118(11):35223530,DC与肾纤维化,DC与小管间质损伤DC（树突状细胞）是一种抗原递呈细胞成熟DC功能刺激初始T细胞启动或调控免疫应答诱导调节免疫耐受肾脏DC对小管间质损伤具有保护作用促进ICOS-L表达,30,J Am Soc Nephrol 19:527537,2008,趋化因子与肾纤维化,趋化因子一类低分子量（810kD）的诱导分泌型细胞因子主要作用炎症细胞表面趋化因子受体，控制和调节炎症细胞趋化运动及其免疫功能诱导细胞因子及黏附分子表达、血管发生、红细胞生成等参与小管间质炎细胞浸润和损伤,31,Luster
14、AD.N Engl J Med 1998,338(7):436-45.,趋化因子与肾纤维化,趋化因子4个亚族CXC(cys-X-cys，或家族)CC（cys-cys，或家族）C（仅1个cys，或家族）CX3(cys-X-X-X-cys)与肾纤维化密切趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）白介素-8（Interleukin-8，IL-8）正常T细胞活化后表达和分泌调节蛋白（Regulated on activation of normal T expressed and secreted，RANTES）,32,医学百事通：
15、推荐周树录医生,MCP-1与肾纤维化,MCP-1参与肾纤维化进展MPC-1及其受体表达在UUO大鼠模型中增高MCP-1受体（CCR2）阻断剂可降低UUO大鼠肾间质巨噬细胞浸润CCR2敲除小鼠肾组织ECM（Col I）表达较对照组降低阻断MCP-1表达后，肾组织TGF-b表达降低,33,Am J Pathol 2004;165:237246,UUO大鼠阻断CCR2大鼠阻断CCR2大鼠,RANTES与肾纤维化,RANTES与肾纤维化密切相关FSGS动物模型中RANTES及其受体表达明显增高阻断RANTES受体（CCR1）可减少肾间质中性粒细胞浸润CCR1受体拮抗剂可减轻UUO模型中肾纤维化,34,
16、J Clin Invest.2002 Jan;109(2):251-9,A:UUO组织中中性粒细胞浸润B-D：利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后中性粒细胞浸润（不同治疗时间）E：UUO组织中成纤维细胞表达(FSP-1阳性)F:利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后成纤维细胞表达,Toll样受体与肾纤维化,Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)I型跨膜蛋白质，有11个亚族识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答先天性免疫系统中起关键作用是模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子,35,Na
17、t Immunol.2001 Aug;2(8):675-80.J Am Soc Nephrol 15:854867,2004,Toll样受体与肾纤维化,TLR与肾纤维化参与小管间质炎性细胞浸润TLR4与巨噬细胞TLR与DC交互作用等,36,J Am Soc Nephrol 15:854867,2004,Toll样受体与肾纤维化,TLR2参与肾纤维化UUO小鼠模型中，TLR2表达上调敲除TLR2小鼠，肾小管间质损伤较对照组轻，炎性细胞浸润程度低,37,巨噬细胞浸润,a-SMA表达,PLoS ONE.2009 May 27;4(5):e5704.,纤维细胞（fibrocyte)、炎症介质和肾纤维化
18、,38,Kidney International(2007)72,269273,肾纤维化,细胞凋亡,增殖和转分化,炎症反应,细胞外基质,Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003,系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化,单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤,系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡,基质合成增加降解减少,Cyclin（细胞周期调节蛋白）,Cyclin作用调节细胞增生调节细胞周期细胞分化、细胞凋亡Cyclin依赖激酶抑制剂可改善塌陷性肾小球肾炎的间质损伤,40
19、,J Am Soc Nephrol 15:12121222,2004,TGF-b,TGF-b可同时引起细胞转分化和凋亡小管上皮细胞中TGF-b促凋亡作用可独立于EMT作用与EGF有关在足细胞中TGF-b促凋亡作用与p38-MAPK和Caspase-3有关Smad7亦可诱导足细胞凋亡,41,Am J Physiol Renal Physiol 290:F1202F1212,2006J.Clin.Invest.108:807816(2001).,肾纤维化,细胞凋亡,增殖和转分化,炎症反应,细胞外基质,Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003,
20、系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化,单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤,系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡,基质合成增加降解减少,正常组织中，基质生成和降解处于平衡状态纤维化状态下，上述平衡被打破基质生成增多，降解减少TGF-b促进ECM合成和分泌重要作用,43,CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,肾小球/小管间质病变关键环节,肾小球/小管间质病变研究进展,小结,44,45,Kidney International(2008)74,12331236,关键信号通路-TGF-b/Smad信号通路,46,Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7,谢谢大家！,47,
