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1、,生物制品学（Biopreparatics）,第一章 绪论,第一节 生物制品学概述一、概念(P1)生物制品：泛指采用现代生物技术手段来人为的创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体或利用生物体的某一组成部分，来生产某些初级或次级代谢产物，制成作为诊断或治疗或预防疾病或达到某种特殊医学目的的医药用品，统称为生物制品。,诊断用生物制品,诊断用生物制品是利用微生物本身或其代谢产物或动物的血液及组织材料，运用免疫学抗原与抗体特异性结合的原理，制造而成用于诊断各种传染病的生物制品。,诊断用生物制品之所以能起起到诊断疾病的作用，就是用已知的抗原检出未知的抗体，或用已知的抗体检出未知的抗原。抗原与抗体的结
2、合力越强，则反应越清楚。一般来说，特异性越高越好。,但是，由于目前的生产水平还不能使抗原或抗体达到绝对纯化的程度，在使用中常常会影响诊断的准确性或者出现误诊，所以在使用诊断制品时应结台其它情况综合制定，不宜以诊断制品的反应结果作为唯一的制定依据。,预防类制品,预防类制品主要是疫苗，根据抗原来源可分为细菌类疫苗、病毒类疫苗及联合疫苗。注：联合疫苗是由两种或两种以上疫苗抗原的原液配制而成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗，如百日咳、白喉、破伤风联合疫苗等。,预防接种类生物制品,预防接种生物制品是用细菌、病毒和细菌和病毒的代谢产物，通过人工培养减毒致弱或用物理、化学方法杀灭病原体，使其失去毒力，但
3、仍保持其免疫原性，制造而成的生物制剂。,预防用生物制品一般通过注射、气雾、饮水、点眼、滴鼻、划痕等不同的途径，对机体进行免疫接种后，持续刺激机体产生特异性抗体，以中和或消灭侵入机体的病原微生物，从而起到预防传染病的效果。,这种免疫力一般在免疫接种后12周产生，免疫力出现缓慢，但维持的时间较长，因为不同的生物制品的免疫期备不相同，一般可达半年至数年不等。,而且还可通过重复注射，增加佐剂、保护剂等以强化或延长生物制品的免疫反应，降低机体的易感性，增强机体的抵抗力，从而达到预防疾病的目的。,习惯上将细菌制成的生物制品称菌苗;以病毒、立克次氏体、支原体、原生虫等制成的生物制品称疫苗。现将两种制剂统称疫
4、苗。,治疗用生物制品,治疗用生物制品一般是指用抗毒素、抗菌血清和抗病毒血清等对已经感染发病或可疑发病进行免疫接种，借以中和体液中的游离毒素、细菌或病毒，以阻止毒素 细菌和病毒对机体组织或细胞的侵害和破坏，从而起到治疗疾病的目的。,对于已经感染某种病原微生物，而且已经发病的动物，应及时注射相应的含有特异性抗体的抗血清或抗毒素，由于抗体的作用，直接抑制体内病原微生物的繁殖，与体内正常防御机能共同作用把病原微生物消灭。但是若侵入机体内的病原微生物一旦与机体的有关组织发生结合，这时抗毒素或抗血清则显示不出效力，达不到治疗疾病的目的。,广义的生物制品还包括一些保健用品，例如微生态制剂（双歧杆菌、三株口服
5、液、五株口服液、昂利一号、太太口服液等）。,生物制品学（Biopreparatics）指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。,（二）现代生物技术的起源与发展 生物技术的发展是在数门基础学科的发展和融合的基础上发展起来的，它本身又经历了几代发展过程，不断向纵深发展，之后，又形成了若干个分支学科。,蛋白工程(Protein engineering)抗体工程(Antibodyengineering)糖链工程（Glycotechnology）生物芯片技术(Biochiptechnology)人类基因组计划(HGP）深度（亚分子水平su
6、bmolecular）,微生物学(Microbiology)生物化学(Biochemistry)遗传学(Genetics),分子生物学(Molecular Biology),细胞生物学(Cytobiology)分子生物学(molecular biology),分子细胞学(Molecular cytology),化学工程(ChemicalEngineering)生命科学(Life science),生化工程学(Biochemical engineering),物理学(Physics)生物学(Biology),生物物理学(Biophysics),计算机科学（Computer science)生命科
7、学(Life science),基础学科,生物信息学(Bioinformatics),现代生物技术,现代生物技术（本身）,第一代 第二代 第三代,细胞工程(Cell engineering)基因工程(Gene engineering)酶工程(Enzymeengineering)发酵工程(Fermentationengineering)生化工程(Biochemical engineering)细胞或分子水平(molecular),海洋生物技术（Marine organisms technology)代谢工程（途径工程）（Metabolism pathway Engineering)自动生化药物筛
8、选技术（Auto-biochemical drug screening technology)人类蛋白质组计划（HPP）航天(宇航)生物技术（Space biotechnology)广度扩展到了浩瀚的海洋、硕大无朋的天体行星,新兴学科,基础学科与现代生物技术的种类(P2),人类蛋白组计划,国际人类蛋白质组计划（HPP）是继国际人类基因组计划之后的又一项大规模的国际性科技工程。包括“人类肝脏蛋白质组计划”和“人类血浆蛋白质组计划”。,航天生物技术,空间环境是空间科学研究的一个特殊的重要领域，其环境特点:超高真空超洁净微重力强辐射,太空环境的微重力、强辐射、高能粒子等条件极有利于生物的诱变,而微生
9、物是药物生产的重要来源,太空诱变技术对人类开发名贵珍稀药物及具有特殊营养价值的太空食品将起到无法替代的作用。,在空间环境条件下，微生物生长具有与地面不同的模式，它的这一特性可以用在多个方面：直接在空间环境中生产高产微生物药物，或产生新的药物；利用空间环境对微生物进行诱变育种，筛选出高产菌株，或产生新药物的菌株；把航天制药技术用于地面来开发和改进微生物医药产品并为之服务。,航天生物制品,神舟一号飞船搭载的天曲母菌：天曲是多种天然他汀与硒的有机复合体（而他汀与硒在地面上是无法有机复合的）。他汀类制品是世界上公认的用于心脑血管病防治的首选药物,能有效降低胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋
10、白，保持血液洁净，恢复血液的正常流动。硒是强力抗氧化剂和保肝因子 为纪念“神舟”号创造的生物学奇迹,我国科学家将这株母菌命名为“天曲”。,通过航天诱变育种技术，已经选育出菌种，如：高纤维素酶饲料添加剂菌种高蛋白饲料酵母高产优质孢子粉,现代生物技术,农业生物技术(Agriculture bio-tech)家畜生物技术(Domestic animal bio-tech)食品生物技术(Food bio-tech)环保生物技术(Environment protection bio-tech)能源生物技术(Energy bio-tech)海洋生物技术(Ocean bio-tech)医药生物技术(Medi
11、cine bio-tech)生物制品技术(Biopreparate technology),（三）现代生物技术分类,现代生物技术、信息技术、新材料技术和新能源技术一起并列为21世纪影响国计民生的四大科学技术支柱和国民经济增长的强劲增长点，各国政府、科技界和企业家都予以高度重视和大力支持，并纷纷制定了刺激其发展的优惠政策。其中生物制品就属现代生物技术中的主要研发内容。,（四）现代生物技术在科技与经济发展中的地位,二、研究内容与分类（一）生物制品学的研究内容：是研究各类生物制品的结构、功能、制备工艺、开发现状与发展战略等内容。,（二）生物制品的分类1.按来源分人源生物制品（如各种血液成分等）；动物
12、源生物制品（干扰素、激素、抗蛇毒血清等）；植物源生物制品（植物激素、紫杉醇、长春碱、喜树碱等）；微生物源生物制品（生长激素、干扰素、胰岛素等）。,2.按使用对象分 用于人的生物制品；用于家畜的生物制品；用于家禽的生物制品；用于作物的生物制品。,3.按结构与功能分.疫苗类 1)病毒疫苗 灭活疫苗 减毒活疫苗 亚单位疫苗 基因工程疫苗 遗传重组疫苗 合成肽疫苗,2)细菌菌苗 灭活菌苗 减毒活菌苗 亚单位苗 合成肽苗 基因工程菌苗 核酸菌苗,.疫苗类,.疫苗类 3)寄生虫疫苗 4)治疗性疫苗,、抗体类,1)多克隆抗体 2)单克隆抗体 3)基因工程抗体 4)抗体诊断试剂或抗体诊断试剂盒 5)抗体治疗药
13、,、人血液代用品 1)血浆 2)血细胞 3)血清白蛋白与球蛋白 4)修饰血红蛋白,、重组细胞因子 1)干扰素；2)集落刺激因子；3)白细胞介素；4)肿瘤坏死因子；5)趋化因子；6)转化生长因子；7)生长因子。,V反寡核苷酸VI 重组激素类,六、生物制品的生产特点 1.起步晚、发展速度快，前景美好；2.有巨大的科研价值、重大的经济效益和巨大的社会效益：因为生物制品多涉及国民的健康、长寿,社会稳定和经济的快速发展。3.研发的产品面广，具有高速的成长性和广阔的发展空间。,第二节 生物制品学的发展简史,发展简史：生物制品学的发展即生物技术的发展史。一、经典生物技术阶段（8000年前20世纪30年代）（
14、一）特点 1.人们在自觉或不自觉地利用各种生物（微生物、动物、植物等），使之为人类生产各种产品为人类服务，通过实践积累经验，掌握了一些古老的生物技术。如酿酒、制醋、发面等等。,2.在长期的生产实践活动中，人们对生物的认识逐渐深化，如1676年发明了显微镜才真正看到了微生物的存在；后来渐渐从“感性理性感性”、“从实践理论实践”，认识了许多的生理变化过程，指导了生物技术实践发展。3.在实践探索中形成了一些有代表性的生物制品（如疫苗、酒精、乳酸、丙酮、柠檬酸、淀粉酶等）但尚未形成生物制品学。,（二）代表 1.80005000年前就出现了酿酒、制醋、泡菜等酿造技术。2.1857年，巴斯德利用实验方法证
15、明了酒精发酵是活酵母菌的作用，揭示了酵母菌发酵的生理学实质。Pasteur,L还证实了果酒变酸与食物腐败是有害微生物的繁殖的结果。1897年，发现了磨碎的“死”酵母也能将糖发酵为酒精。并将其中所含的活性物质称为“酶”，,3.免疫学的发展：中国医学家用人痘苗预防天花：公元1000年宋真宗时期，进行自体免疫治疗，到明代隆庆年间，人痘苗已在我国广泛应用；15世纪，人痘法传至中东，改为皮下；1796年英国医生 Jenner.Edward给人接种牛痘病毒疫苗预防天花；减毒疫苗：法国学者Pasteur.Louis在1885年发明减毒的狂犬疫苗，接着又发明了减毒的畜炭疽菌苗、禽霍乱菌苗等。,4.免疫机制研究
16、的起动 1883年俄，梅契尼柯夫（Mechinikoff）发现了白细胞的吞噬作用并提出细胞免疫学说；1890年德，Behring创造了用白喉抗毒素治疗白喉，这世界上最早的抗体治疗的记载。1897年德，埃利希（Ehrlich）提出了，以抗体为主的体液免疫学说，引出了两种学说争论不休。1903年英，赖特（Wright）和道格拉斯（Douglas）发现抗体可促进吞噬细胞的吞噬作用，才将两个学说统一起来了，使人们开始认识到机体的免疫机制包括两个方面：体液免疫和细胞免疫。,1905年开始使用马的白喉抗毒素血清法治疗白喉病时，发现了血清病（发烧、皮疹、水肿、关节痛、蛋白尿等）；血型不符引起输血反应等。开始
17、了免疫应答的病理反应与医学免疫学研究。1916年，世界上第一部免疫学杂志（Journal of Immunology）1921年，卡介苗正式用于人体,5.19世纪-20世纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵，开创了工业微生物的新世纪。生产出的新产品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉E等。这些产品的特点：生产过程比较简单，大多数属于厌氧性发酵或表面培养，生产设备要求也不高。产品的化学结构也较简单，属微生物的初级代谢产物。,（一）特点 1.生物制品的产品类型多了。除初级代谢产物（蛋白质、有机酸、酶制剂、多糖等）外，还有次级代谢产物（抗生素、嘌呤、生物碱等）、生物转化产品（甾体化合物等的转
18、化物）、酶反应（如6一氨基青霉烷酸的酰化反应）等产品。,二、近代生物技术阶段（20世纪30年代-1953年）,2.生产技术要求高了；如在发酵生产过程中，要求在纯化或无杂菌的条件下进行运转；大多数生物体为需氧菌，需要通过无菌空气（空压机）好氧发酵；对产品质量要求严格（医药或诊断用与食用）3.生产设备规模巨大；如发酵罐：常用搅拌通气罐可大至500M3;SCP用的气升式发酵罐最大的可达2000M3;英帝国化工公司有3500M3罐；污水处理最大达5500M3,4.技术发展速度快，以发酵工业中提高产品的产量与质量所需的关键物质菌种为例，其活力与性能均得到了惊人的提高。如Penicillin的发酵菌种，初
19、期效价仅20U/mL多，后来至200U/mL，现已高达10万U/mL，可见发酵控制技术与菌种选育水平均已获得了前所未有的提高。5.由于生命科学与化工学科的相互渗透与交叉，生物学家和化工学者的联合开发研究发酵过程，一个新兴学科-生化工程诞生了，并得到了迅速发展。,（二）代表1.1929年英国弗莱明（Fleming）发现了青霉菌可产生青霉素，1940年澳弗洛理（Florey）、英国剑桥大学钱恩（Chain）等分别提纯了青霉素，又经临床证明了其卓越的抗感染且低毒的疗效。2.链霉素、四环素、土霉素、红霉素、金霉素等抗生素相继问世，兴起了抗生素工业。,1949年制成脊髓灰质炎死疫苗，1956年又试制成脊
20、髓灰质炎活疫苗。1960年制成麻疹疫苗。1962年风疹疫苗研制成功。1968年：C群流脑多糖菌苗和1971年A群多糖菌苗相继制成。1976年试用乙型肝炎表面抗原疫苗。,3.20世纪50年代出现了多种氨基酸发酵工业。4.20世纪60年代出现了多种酶制剂与维生素、甾体激素等工业制品。5.许多固体发酵法改为深层发酵培养法，即表面培养法生产产品改为沉没培养法。6.出现了更多品种的人、畜疫苗，多克隆抗体与抗血清的广泛应用。,三、现代生物技术阶段（1953年-今）代谢控制发酵技术阶段（53-60年）开拓发酵原料时期（60-70年代）基因工程阶段（70年代以来）,（一）特点 1.由于微生物学、遗传学、生物化
21、学的融合使得生命科学进入了分子生物学时代，DNA分子结构的揭秘,功能的研究，带动了基因工程技术的诞生。2.由于产生了基因工程技术，许多新的生物制品就不断出现。如：利用E.coli生产人的基因重组激素、人胰岛素等。,3.许多新技术不断涌现，带动了一批新一代的生物制品。如：1）细胞或原生质体融合技术出现，1975年英国的Milstein&Kohler等发明了杂交瘤(hybridoma)技术，即用脾脏经过免疫的脾细胞（可产抗体）与高速繁殖的鼠骨髓瘤细胞进行融合杂交瘤细胞用于人疾病的诊断与治疗第二代抗体；2）后来的基因工程抗体，则为第三代抗体。如嵌合抗体、改形抗体、小分子抗体，以及完全人源化的抗体3）
22、细胞工程中的细胞培养技术。,4）酶的固定化技术虽是1953年Grubhofer 和 Schleith提出的，但仅近30年来才广泛应用。如目前广泛用固定化异构酶生产果萄糖浆的生产，用固定化酰化酶生产6-氨基青霉烷酸。5)在发酵工程中出现了一些发酵新技术、新型发酵设备、控制装置等，如高密度发酵、连续发酵、动植物细胞培养的新型发酵罐和自动控制装置等等。,6）现代生物反应工程和分离工程技术7）蛋白工程技术、代谢途径工程技术8）海洋生物技术、宇航生物技术等。,（二）代表(Representative),Korenberg Meselson Stahel,分离得到DNA多聚酶I，用它在试管内合成得到DNA,1958年,论证了DNA的复制过程包括双螺旋互补链的分离,1957年,Watson,Crick,提出了DNA互补双螺旋结构模型,1953年,Korenberg,Crick,发现信使RNA（mRNA），并证明mRNA传递信息指导蛋白质的合成,1960年,提出了遗传信息是通过DNA的碱基对顺序来传递的理论,1956年,主要发现和进展,年代,表11 1953年以来现代生物技术的主要发现和进展,表1-2 美国已批准上市的基因工程生物制品,
