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1、CKD中的凝血微循环障碍及治疗,南昌大学附属第二医院肾内科,涂卫平,内 容,慢性肾脏病概述 CKD中的凝血及微循环障碍 CKD中的抗凝及改善微循环治疗 前列地尔的药理及应用,1、肾脏损害(肾脏结构或功能异常)3个月，可表现为以下任何一条：肾脏病理学检查异常 肾损害的实验室检查指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2、GFR60mL/(min1.73m2)3个月，有或无肾脏损害证据。,慢性肾脏病（CKD）的定义,CKD 的流行病学,我国CKD的患病率约9.3%.从2001年到2006年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了11%左右。已发展为肾衰竭的患者有6万余，我国每年仅在肾衰
2、竭透析方面的花费就超过60亿元。慢性肾脏病在我国呈现“高患病率，低知晓率”的状态。加强CKD的防治，尤其是早期和综合防治，已经成为不可忽视的公共卫生问题！,CKD的危险因素,CKD中的凝血及微循环障碍,Dixon等研究了不同性质免疫反应引起的肾小球病变的特点，发现同一原理的免疫反应引起不同性质的肾脏损害，而不同原理的免疫反应可产生相似类型的肾脏病变说明在免疫反应性肾小球肾炎中，肾小球病变并非完全由免疫反应直接引起，尚有其它因素参与，其中继发性凝血障碍是重要因素,CKD中的凝血及微循环障碍,Vassalli和Mc,Cluskey利用家兔成功地制成实验性马杉氏（Masugi）肾炎模型，发现在注射抗
3、肾血清后，实验兔的肾脏内皮细胞和系膜细胞变得混浊，肿胀，增殖，肾小球毛细血管攀，细胞内有灶性坏死和包氏囊内有纤维蛋白及纤维素样物质沉着，伴有“新月体”形成，最终阻塞肾小球，若在注射抗肾血清前或同时注射华法令，肝素或尿激酶则可防止或减轻上述病变的发生 反之，如在实验前注射纤溶抑制剂6氨基已酸（EACA）则上述病变明显加重，说明凝血和纤溶系统在肾小球病变的发生中具有重要的作用。,CKD中的凝血及微循环障碍,Borrero等也进行了类似的实验，发现：（1）在肾小球疾病早期存在高凝状态。（2）血浆纤维蛋白（原）的浓度与肾脏内纤维蛋白（原）的沉积量有一致性的关系。（3）若先注射华法令则肾脏内纤维蛋白（原
4、）的沉积量明显减少，进而证实了上述马杉氏肾炎的结论。,CKD中的凝血及微循环障碍,总之，许多学者通过形态学、组织化学、血清学和放射性同位素等研究均证实凝血障碍与肾小球疾病之间，具有密切的关系，而肾脏内纤维蛋白（原）和凝血因子的沉着，以及血尿中FDP含量增高，都是肾内凝血的直接证据。许多学者亦发现各种不同类型的肾小球疾病中，都可能存在不同程度的高凝状态，其程度往往与肾脏病变的严重性和活动性相平行。,CKD的治疗,改变生活方式（戒烟、控制体重、限盐）病因治疗严格控制高血压、控制血糖水平低蛋白饮食纠正高脂血症纠正钙磷代谢紊乱纠正肾性贫血纠正高尿酸血症其他（如抗凝和改善微循环治疗）肾脏替代治疗,抗凝和
5、改善微循环治疗,1.抗血小板药2.抗凝血药3.溶栓去纤药4.抗凝及改善微循环药物(前列地尔)5.血管扩张药6.降低血粘度药物,抗血小板药物,常用药物：潘生丁和阿司匹林。潘生丁：抑制磷酸二脂酶的作用，使CAMP分解为5-AMP的量减少，从而抑制血小板的聚集反应，达到抗血栓形成的目的。阿司匹林：使环氧化酶不可逆的失活，结果使血小板的所有前列腺素代谢产物的生成均受到影响，其中血栓素TXA2的合成减少可阻止血小板聚集。,抗凝血药物,机制：抑制凝血活酶的形成；浓度较高时有抗凝血酶作用；能阻止血小板凝集和破坏；还具有抗补体和抗激肽释放酶作用。常用药物：肝素和华法令，后者虽可口服，但需要监测凝血酶原时间，比
6、较麻烦，一般多用肝素。,溶栓去纤药,常用药物：有溶栓酶（即高纯度的链激酶）和尿激酶，尤以尿激酶常用。机制：能渗透到血栓内部，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，促使血栓溶解；减低血液粘稠度和红细胞的聚集倾向。,抗凝及改善微循环药物(前列地尔),前列腺素E1(PGEl)又名前列地尔，是前列腺素家族中的一员，是一种具有高度生物活性的生物物质，具有抗动脉硬化，扩张血管，抑制血小板聚集，降低肺血管阻力，并且具有正性肌力及免疫调节作用。,前列地尔的药理作用,1、靶向扩张病变血管,2、抑制血小板聚集,3、改善红细胞变形,靶向改善微循环障碍,有效保护细胞和脏器,4、抑制氧自由基,5、膜稳定与保护,6、抑制凋亡因子,前
7、列地尔的药理作用,1 扩张血管作用 前列地尔具有很强的直接舒张血管平滑肌和抑制神经末梢释放去甲肾上腺素作用，对肺、心、肾及全身的动脉、静脉的血管床都是有力的血管扩张剂。,前列地尔的药理作用,2 抑制血小板聚集 前列地尔是一种较温和的血小板聚集抑制剂，通过抑制血小板释放血栓烷 A2（TXA2)起作用。PGEl又能激活血小板膜内腺苷酸环化酶(AC)，使血小板内环磷酸腺苷(CAMP)含量升高。从而直接对抗TXA2释放所诱导的血管收缩与血栓形成.,前列地尔的药理作用,3 细胞保护作用 前列地尔通过升高血清一氧化氮(NO)、降低内皮素(ET)抑制动脉粥样硬化斑块形成。NO与ET是目前公认的反映血管内皮功
8、能的指标,前列地尔的药理作用,5、抑制系膜细胞（MC）和基质（ECM）弥漫性增生,1、拮抗TXA2,抑制ET释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过,改善肾小球微循环，改善滤过,2、参与RAS系统激肽系统前列腺素系统平衡，调整血压,3、抑制血小板聚集、降低血粘度，改善高凝状态,4、抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化,保护作用减少肾小球荒废,降低尿蛋白保护残肾功能,1、肾小球疾病的应用,机 制,抑制免疫复合物和抗体形成以及血管渗透的 炎症反应，抑制炎症细胞浸润 抑制血小板在肾脏内的凝集和沉积，抑制肾炎的进展 改善肾微循环，促进肾功能恢复,临床研究,对56例慢性
9、肾小球肾炎的临床研究临床资料：本组患者共56例，其中男39例，女17例 年龄 1842岁，平均 36.7岁肾活检报告:系膜增生性肾炎15例,膜性肾病6例 局灶性节段性肾小球硬化8例 膜增生性肾小球肾炎8例 增生硬化性肾小球肾炎5例,临床研究,中国危重病急救医学 2004年 5月第16卷第 5期,对56例慢性肾小球肾炎的临床研究 结果 慢性肾小球肾炎患者治疗后IL-1，TNF-a，BUN和 Scr 均较治疗前有明显下降（P均0.01),2、慢性肾功能不全的应用,Dolegowska B，Pikula E，SafranowK，et a1Metabolism of eicosanoids and t
10、heir action on renal function during isehaemia and reperfusion：the effect of alprostadil J Prostaglandins，Leukotrienes，And Essential Fatty Acids，2006。75(6)：403411,机 制,慢性肾功能不全患者常伴有代谢异常，导致亚麻酸转化为PGEl的功能受损及自身分泌功能的降低。而前列地尔能降低血浆内皮素水平，舒张血管平滑肌，增加肾血流灌注，调节肾血流量，改善肾脏缺血状态；抗血小板凝集，抑制TXA2的合成。改善PGl2TXA2的比值，减轻肾脏炎症反应，
11、从而改善肾功能。,临床研究,中国误诊学杂志2003年12月第3卷第12期,前列腺素 E1延缓慢性肾功能不全疗效观察 研究对象：CRF氮质血症期105例，其中男57例，女48例，平均年龄,4112.3岁原发病：慢性肾小球肾炎29例，动脉硬化性肾病12例，糖尿病肾病58例.慢性间质性肾炎6例随机分为治疗组和对照组：治疗组54例,对照组51例，两组年龄、病程、肾功能、原发病比较具有可比性,临床研究,前列腺素E1延缓慢性肾功能不全疗效观察结果：治疗组治疗后BUN，Cr较治疗前明显下降，尿量明显增多.尿蛋白明显减少（P0.05）,3、糖尿病肾病的应用,Reiss AB，Edelman SD.Recent
12、 insights into the role of prostanoids in atheroselemtic vascular disease J Current Vascular Pharmacology，2006，4(4)：395-408,机 制,前列地尔使糖尿病肾病患者血液中ET-1水平明显下降，改善重要组织脏器的血液供应，使肾小球滤过率恢复正常而改善肾功能。,临床研究,前列地尔治疗70例高龄老年糖尿病肾病效果观察 结果 治疗组血肌酐及24h白蛋白在治疗前后有 明显变化(P0.01)组别 n 血肌酐 24h尿白蛋白对照组 70 治疗前 158.818.5 180.550.2 治疗后
13、148.226.4 130.536.1治疗组 70 治疗前 160.220.5 128.516.3 治疗后 191.351.2 70.540.8,检测指标治疗前后比较,中国医药科学 2011,1(5),前列地尔在肾内科应用小结,靶向改善肾脏微循环障碍改善慢性肾脏病患者血液高凝状态有效降低蛋白尿 延缓肾衰进展，保护残肾功能,曼新妥说明书,-前列地尔注射液（曼新妥）说明书,【化学名称】前列地尔注射液【化学结构式】【药理作用】本品是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥本品的扩张血管、抑制血小板聚集的作用。另外
14、，本品还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用,软基质油（油系）前列地尔,2ml药液含1250亿个脂微球,大豆磷脂,曼新妥,曼新妥脂微球剂型优势,（一）靶 向 性（二）安 全 性（三）持 续 性（四）高 效 性,展望,国内外已有大量临床试验证实 PGE1 治疗肾脏病有效 PGE1 有可能成为治疗各种肾脏疾病和肾功能不全非透析治疗的一种非常有潜力的药物 PG包裹技术的研发降低了其在肺内的失活,延迟了代谢,维持了长时间的药效,前列地尔注射液（曼新妥）等国内产品问世更有利于在临床上广泛应用但总体来说,关于 PGE1 治疗肾脏疾病的绝大多数文献证据级别不高,论证强度偏弱,还有待于更多的大型随机对照试验的证实,谢 谢！,
