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1、目的评价钠-葡萄糖共转运蛋白I（SGLTl）和SGLT2的双抑制剂索格列净（Sotagliflozin,LX4211）联合胰岛素治疗1型糖尿病（TlDM）的有效性与安全性。方法检索美国国立图书馆数据库（MedIine）、荷兰医学文摘数据库（EmbaSe）、循证医学数据库（TheCochraneLibrary）.中国生物医学文献数据库、万方和中国知网（CNKI）等，选择从建库到2019年8月发表的有关索格列净治疗TlDM的随机对照试验（RcT）。采用ReviewManager5.3系统对索格列净的有效性与安全性进行Meta分析。结果最终纳入4篇ReT研究,共3083例TIDM（干预周期1252周
2、）,其中索格列净组I818例，安慰剂对照组I265例。与安慰剂相比，索格列净联合胰岛素能有效降低糖化血红蛋白（HbAlc）水平（加权平均差WMD=-0.29%,95%CI:-0.35%-0.23%）,降低空腹血糖水平（WMD=-15.91mg/dl,95%CI：-22.13-9.68mg/dl）,降低每日胰岛素剂量的百分比（WMD=-9.14%,95%CI:-11.16%-7.11%）,降低单次胰岛素剂量的百分比（WMD=-IO.76%,95%CI:-14.60%-6.92%）,降低基础胰岛素使用剂量的百分比（WMD=-828%,95%CI:-10.33%-6.22%）其中，在降低HbAIc、
3、空腹血糖、每日胰岛素剂量和单次胰岛素剂量方面，索格列净400mg较200mg相比更具有优势。除降糖方面外，索格列净还有减轻体重和改善血压的效果。然而，该药物增加了糖尿病酮症酸中毒的风险（OR=IO.28,95%CI:3.88-27.24）,亦不能减少低血糖事件的发生。与安慰剂相比，索格列净联合胰岛素可有效降低TlDM患者的空腹血糖水平、HbAIc水平及胰岛素使用剂量,但要引起临床医生的警惕并通过选择合适人群及教育管理避免糖尿病酮症酸中毒的发生。随着里程碑式意义的EMPAREGoUTCoME研究结果的公布，SGLT2抑制剂恩格列净迅速成为糖尿病治疗领域的“明星级药物鉴于恩格列净在2型糖尿病治疗中
4、令人瞩目的表现，人们开始进一步关注和探讨其在1型糖尿病中的获益。备受关注的EASE（恩格列净作为胰岛素的辅助治疗在1型糖尿病患者中的治疗研究）系列研究的具体结果在第54届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上正式公布。TlDM防治现状不容乐观，存在巨大未满足临床需求自胰岛素于1921年被发现和开始用于临床，过去大量不治的糖尿病患者的生命得到挽救。尽管胰岛素近年来有了很大的改进，但现有调查数据仍显示，仅有很小比例的1型糖尿病（TlDM）患者的血糖能够达标。胰岛素治疗的进步并未能阻止糖化血红蛋白（HbAIC）的升高，且严重低血糖一直是TlDM治疗的一个重要挑战。其他方面例如体重增加等，也都是影响患者
5、治疗效果和生活质量的因素。因此，TlDM存在巨大的临床未满足需求。具有里程碑式意义的EMPAREGOUTCoME研究显示，具有不依赖于胰岛素作用机制的SGLT2抑制剂治疗T2DM,在强效降糖的同时，可显著减少心血管疾病风险，包括CV死亡、心力衰竭（HF）住院，以及新发或肾脏疾病恶化，并有减重、降压等多重获益。故而，其在TlDM治疗中是否也能获益成为大家关注的热点话题。EASE研究概述EASE（恩格列净作为胰岛素的辅助治疗在1型糖尿病患者中的治疗研究）项目（n=1707）共包括两项双盲、安慰剂对照的III期试验（图1）：EASE-2NCT02414958对恩格列净（IOmg和25mg）作为胰岛素
6、辅助治疗与安慰剂（持续52周）进行对比评价；EASE-3NCT02580591对恩格列净（2.5mg、10mg和25mg）作为胰岛素辅助治疗与安慰剂（持续26周）进行比较。研究共纳入28个国家的310个试验点。EASE-226 weeks (primary endpoint)1weekScreening52 wooks 3 weeksEASE-3PlacoboTlDttwapy NtwificNionEmpagliflozin IOmgEmpagHfIozin 25 mg图1.EASE-2和EASE-3的试验设计试验主要研究结果如下：主要终点：0.S4, (95%Ct0.66. -0.42)
7、p00001CWO V4.u. U3 053 (96% O 066.4)42) p0,0001HbA1c reduction i$ sustained 10 and 25 mg doses almost identical(术)*VQHas) C8sEASE-2：10mg和25mg恩格列净治疗组的HbAlc与安慰剂相比显著下降-0.54(95%CI:-0.65-0.42),P0.0001和一0.53(95%CI:-0.65-0.42,P0.0001)(图2)。Tr- PlaceboEmPMliftaZinIOmgEmpagiiflozin 2.5 mg - EmpagMtozin 25 mg图
8、2.EASE-2中恩格列净治疗组均可显著降低HbAIcEASE-3：2.5mg、10mg和25mg恩格列净治疗组的HbAlc与安慰剂相比显著下降一0.28(95%CI:-0.42-0.15),PVO.0001、-0.45(95%CI:一0.580.32),P0.0001其中基线HbAICN8%的患者降幅和一0.52(95%CI:-0.66-一0.39,P0.0001)(图3)。最大,HbA1creducedwithallthreedosesvrsusplacobo图3.EASE-3中恩格列净治疗组均可显著降低HbAlc关键次要终点：（1） EASE-2(图4)和EASE-3(图5)中所有剂量恩
9、格列净治疗组均可显著减重(Pi0.000l)EASE-2:Bodyweightreductionsovertime1.0(66m.SequJO4: eueMs) UeeUJ Peap4-1.0-2.0-3.040Ena IOmg Empa 25 m9Empagirlozin 10 rng122652238238243242240240Week211228232图4.EASE-2中恩格列净治疗组均可显著减重1.0Empagliftozin 10 mg- Empagliflozin 25 mg- PlaceboEmpagMtozin 2.5 mg(6M)9mccgeq UJOt Gs) UeeE
10、Pe-Sn-Pv-1.8(95% Ch-2 3, -1.2)p3 6. -2.5)p0OO1-3.4(96% Ck-4.0. -2.9)POO(XHAll three dosessignificantly reducedbody weight0141226n analysed Ptocebo ErrXMl 2 5 mg Emptt 10mg Fmrui 91 mn23232237234243239240239图5.EASE-3中恩格列净治疗组均可显著减重（2） EASE-2和EASE-3中10mg和25mg恩格列净治疗组可显著增加处于目标葡萄糖范围时间（P均0.0001）；2.5mg恩格列净治
11、疗组可增加1h/d的目标葡萄糖范围时间（图6）图6.2.5mg恩格列净治疗组可增加1h/d的目标葡萄糖范围时间（3） EASE-2（图7）和EASE-3（图8）中所有剂量恩格列净治疗组均可显著减少每日胰岛素剂量（P均0.0001）Empe IOmg EEPa 25 mg图7.EASE-2中恩格列净治疗组均可显著减少每日胰岛素剂量-0.05 () (05%CI:-0.07.-0 03) p00001-V.V l-O,MI-0.07 (-10) (95% CL-O 09.405) p0.(XX)1-.09(13%) (95% CO 11,-0.07)p00001 一(6X9 esop GlnE A
12、=ep 一sC- cUJSWg 里图8.EASE-3中恩格列净治疗组均可显著减少每日胰岛素剂量（4） EASE-2和EASE-3中所有剂量恩格列净治疗组均可显著降低收缩压（P均0.05）（图9）IAHdosesass。CiatedWithareductioninSBP3.7-3.9-37 Empagliflozin 2.5 mg (n 工 218) EmpagIiHonn 10 mg (n20) Empagl iflozm 10 mg (n2161 EEpagHkwn 25 m0 (n2W) Empdgliflom 25 mg n=208)(9Huluo dms C- c-2 O9C2QSoq
13、ou2dMA 8U2P W XS6-UeelU P2sn-PV图9.EASE-2和EASE-3中恩格列净治疗组均可显著降低收缩压因此，恩格列净2.5mg、IOmg和25mg与安慰剂相比，均可降低HbAla减重，增加处于目标葡萄糖范围时间，减少每日胰岛素剂量和降低收缩压（图10）。IWhataboutthesafetyofprofileofthedifferentEMPAdoses?图10.恩格列净辅助治疗TlDM具有多重获益安全性方面，恩格列净在TlDM中的安全谱与在T2DM中类似。低血糖方面，恩格列净并不增加研究者报告的低血糖发生率，包括严重低血糖；恩格列净减少患者报告的低血糖事件,包括夜间
14、低血糖。恩格列净治疗组的生殖道感染和容量减少与安慰剂相比有增高趋势,但均可控。恩格列净2.5mg与其较高剂量相比风险更小。DKA方面，恩格列净10mg和25mg与安慰剂相比增加DKA,这与其他SGLT2抑制剂试验中的结论一致。DKA发生风险与合并疾病或胰岛素输注不足（如胰岛素泵故障）等有关；使用胰岛素泵的女性患者风险似乎更高。值得关注的是，恩格列净2.5mg治疗组的DKA发生风险与安慰剂治疗组相似（图IDoPooled*placebo(n三484)Pooled*empagliflozi10mg(n-491)Pootedempaglifloxin25mg(n-489)EASE-3placebo(
15、n241)EASE-3OmpagHfIozin2.5mg(n-241)PatientswithcertainDKA1n(%)6(12)21(4.3)16(3.3)2(0.8)CertainDKAevents.6211832Incidencerateper100pationtyoars1.775.945.052.521.65Eventsbyseverity,Severe12610McxSerdte413810Mild16412OutcomeofeventFatal00100图IL确认的DKA的发生率注：恩格列净两项随机对照试验EASEIII期临床研究结果在本届EASD年会上正式公布。近年来，全球
16、1型糖尿病的发病率有显著增加的趋势。胰岛素自被发现的近100年来，一直都是TlDM最主要的治疗药物。普兰林肽是继胰岛素之后第二个获准用于治疗TlDM的辅助药物（仅限于美国）。尽管胰岛素在制剂类型和注射方法（包括胰岛素泵和监测技术）等方面都取得了较大的进展，但TIDM患者仍难以实现良好的血糖控制，有超2/3的患者未能达到血糖控制目标。基于该背景，现有研究发现，新型降糖药物SGLT2抑制剂恩格列净在T2DM人群中取得了良好的疗效，其不仅能提高患者的血糖达标率，使其血糖得到良好控制，且大型医学循证证据证实，其可显著减少心血管并发症。与此同时，TlDM出现了肥胖趋势，并且体重和血压也是需要管理的重要危
17、险因素。探究具有显著、多种获益的恩格列净作为TlDM辅助治疗的有效型和安全性成为大家热切关注的话题。当然，这里需要强调的是，胰岛素仍然是TlDM的基础治疗，不能停止胰岛素治疗。安全性上，恩格列净2.5mg治疗组糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件与安慰剂组类似。您对此有怎样的看法？有哪些有效举措可以避免DKA?结果显示，EASElIl期临床研究的两项随机、对照试验均达到其主要终点。两项试验中主要有效性终点的定义均为治疗26周后HbAIc相对于基线的安慰剂校正的变化，而所有研究剂量的恩格列净（2.51、101和251）均确实达到了此终点。DKA似乎是SGLT2抑制剂这一类药物共同的不良反应,关于SGL
18、T2抑制剂治疗TIDM相关的DKA风险，恩格列净10mg和25mg与其他SGLT抑制剂（达格列净、卡格列净）一样，出现了DKA风险增加。但是我们可以看到低剂量恩格列净（2.5mg）与安慰剂相比,DKA风险没有增加。这提示在TlDM患者中使用SGLT2抑制剂，从低剂量开始也许是一个很好的选择。SGLT2抑制剂治疗相关的DKA事件是可以预防的。应从临床上识别DKA高风险患者,采取措施避免DKA发生。其诱发因素包括胰岛素遗漏、感染、手术，脱水等。对于临床上此类高危患者，在治疗前中后都应及时采取必要的措施，例如监测血酮体等，来避免其发生。应当注意的是，TlDM本身比T2DM更容易发生糖尿病酮症酸中毒，
19、这也是目前治疗中的难题。您认为该项研究结果是否同样适用于中国患者人群？近期完成的中国1型糖尿病全人群发病率研究显示，过去20年来，我国15岁以下儿童青少年TlDM的发病率比1996年增加了近4倍。中国的TlDM患者，无论是遗传背景、发病特点、治疗方法等，都和国外有一定的差异。这主要体现在：中国TlDM的发病率比国外低，这与遗传背景相关；中国TlDM诊断时DKA的发生比例相对较高，达到约47%；中国TlDM的强化治疗，包括一天多次胰岛素注射和胰岛素泵使用率相对较低。总体而言，中国众多的TIDM患者的血糖达标率相对较低，亟需采用新的治疗方法和治疗药物来提高患者的血糖达标率。恩格列净列净目前已经积累
20、了大量治疗T2DM的有效性和安全性经验，且已在中国获批上市。实际上，早在2012年我与德国MiChaelROden教授共同负责的恩格列净全球III期临床试验中，中国贡献了超过20%的患者临床试验患者。结果证实，恩格列净在中国T2DM患者中同样有效和安全。鉴于中国TlDM的这些特点，以及恩格列净的显著临床获益，我们希望有的不仅仅是想象和推论方面的证据，而是更多能够证实恩格列净在TlDM患者中有效和安全的临床资料。EASE2/3研究的临床意义和前景展望？恩格列净是第一个被证实能够减少心血管事件（包括心血管死亡，心衰住院风险和肾脏事件）的T2DM降糖药物。如果其治疗TlDM能够获批，其真正获益也还需要更多临床研究或真实世界研究数据来证实。目前可以明确的是，恩格列净可以使T2DM患者明确获益,我们也希望它能惠及TlDM患者，使TlDM患者获益，也期待未来早日开展一些中国自己的临床研究。
