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1、药物化学Medicinal Chemistry,药化教研室 丛 蔚,1,第一章 绪论 Introduction,2,药物(Drug)：是人类用来预防、治疗、诊断疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。包括天然药物、合成药物和基因工程药物等。国家食品药品监督管理总局(CFDA, China Food and Drug Administration)美国食品药品监督管理局(FDA, U.S. Food and Drug Administration),3,药物分类,按来源分类天然产物药物：红霉素合成药物：阿司匹林生物制品：疫苗、胰岛素中草药按治疗方向分类抗菌药、抗高血压药、
2、抗肿瘤药其他处方药、非处方药(OTC),4,化学药物的质量要求,安全 急性毒性、长期毒性、三致试验 (致癌、致畸、致突变)、成瘾性有效 大样本、多中心、随机对照、双盲、 临床试验稳定 原料药、制剂可控 杂质的种类和含量可控、代谢途径可控,5,药物名称,通用名 奥司他韦化学名 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-( 1-丙氧 乙酯)-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐商品名 达菲,6,药物名称,国际非专有名(INN) 又称为通用名，由国家或国际命名委员会命名。INN通常指有活性的药物物质，而不是最终的药品。例如：通用名为奥司他韦，最终的药品为磷酸奥司他韦(奥司他韦的磷酸盐)。化学名 由
3、国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)和国际生物化学联合会(IUB)制定的命名规则命名。商品名 由新药开发者在制定，具有专利性。同一个药品因生产厂家不同会有很多商品名。奥司他韦有达菲、奥尔菲、可威等。,7,Medicinal chemistry concerns the discovery, the development, the identification and the interpretation of the mode of action of biologically active compounds at the molecular level. IUPAC 药物化学是关于药物
4、的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物的作用方式的一门科学。 国际纯粹与应用化学联合会,8,研究对象天然产物药物合成药物研究内容解释药物作用机制(药物作用的靶点)研究构效关系(药物化学结构和活性之间的关系)通过先导化合物的发现、优化和改造研发新药实现药物产业化,药物化学的研究对象和内容,9,其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。 (1925, 吗啡)例如发现某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗。(1932, 百浪多息)1899年，阿司匹林上市。,药物化学的发展历程1.发现阶段(1880s-1930s),10,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年
5、代表,11,逐渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系，发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念，指导简化改造天然产物的化学结构。二十纪初，Ehrlich提出受体理论，提出了著名的药物只有结合后才可起效的论断，被认为是现代化学治疗(Chemotherapy)和分子药理学(Molecular Pharmacology)的始点。Langmiur后来用电子等排概念(Isosterism)解释有机化学和药物化学中的构-性和构-效关系。,药物化学的发展历程1.发现阶段(1880s-1930s),12,特点是：合成药物的大量涌现；内源性生物活性物质
6、的分离、测定和活性的确定；酶抑制剂的临床应用。抗生素和药物发展的“黄金时期” 青霉素(1943)、链霉素(1944)、金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、万古霉素(1956)、卡那霉素(1958)分子药理学和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。,药物化学的发展历程2.发展阶段(1930s-1960s),13,药物的研究与开发遇到了困难：一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，
7、而成效并不令人满意；另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致癌和致突变试验，从而增加了研制周期和经费。,药物化学的发展历程3.设计阶段(1960s后),14,药物靶点,药物靶点 药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。受体 是体内激素和神经递质所作用的生物分子，通过作用在细胞间实行信号转导。酶 是一种维持生命正常运转的重要催化剂。离子通道 研究较为成熟的包括Na+、K+、Ca2+ 、Cl-等离子通道。核酸 是生命过程中的重要的化学物质。以核酸为靶点的药物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。,15,16,已上市药物的靶点统计分布,药物设计,药物设计 是将药物的研究和开发过程，建立在科学合理
8、的基础上计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)1964年Hansch以及Free-Wilson几乎同时提出了定量构效关系(QSAR)的研究方法。,Z-己烯雌酚 E-己烯雌酚 雌二醇,17,定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成三维定量构效关系(3D-QSAR)。,18,药物设计,20世纪90年代初发展的组合化学(Combinatorial Chemistry)方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量筛选枝术，大大加快了新药寻找过程。新药研发的艰巨
9、性 为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均：实验测试10000个合成或天然化合物；耗资十数亿美元；历时十年；,19,药物设计,药物化学是药学领域各学科的领头学科,有机化学分析化学生物化学,生命科学(医学、病理学、微生物学、基因组学),药物化学,药理学,药物代谢动力学,药事管理学,毒理学,临床药学,药物分析学,药剂学,20,药学,打好基础 有机化学、分析化学、生理学、 生物化学认真听课、做好笔记做好笔记：每一章节的重点内容重视药物的分类：通常按治疗方向、作用靶点、结构类型等分类理解基础上记忆课后勤复习，复习勤动笔,21,思考题,填空题：化学药物的质量要求为 、 、 、 。某个药品的盒子上印着“磷酸奥司他韦”、“达菲”等字样。则奥司他韦是该药品的 名；达菲是该药品的 名。简答题：列举药物作用的四大类靶点，每一类请列举一个具体的药物靶点和代表药物。,22,
