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1、数据可靠性,2,主要内容,审计中常见缺陷及改进措施,1,基于生命周期的算机化系统管理,数据可靠性基本概念,数据可靠性的由来和背景,3,数据可靠性是什么: 数据可靠性（Data Integrity）的范畴包括所有数据在整个生命周期中的完整性，一致性和准确性的程度1。数据或记录从产生之科起，一直保持完整真实不变，未被有意或无意的修改，更换，或破坏数据或记录在进行任何操作的过程中，如转移，储存，获取的过程中，不被改变保护数据用于正确的用途上，而非无限制使用,1 MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry March 20
2、15,数据可靠性的由来和背景,4,数据可靠性的由来和背景,数据可靠性的由来,30年前，为争先申报ANDA（简略新药申请），出现了大量的数据造假行为。为此，1991年，FDA开始制订了一项专门针对申报数据造假的政策，即注册诚信政策（AIP：Application Integrity Policy）。 根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真实的情况，FDA将立即停止审评所有关联申报，所有关联上市药品停止销售，所有未来申报材料拒绝审评，而且所有这些措施都是无限期的。 Why? FDA作为监管部门，依赖的是企业申报、生产和检测过程的资料，由此来判断企业的产品是否安全有效，质量过关，由
3、此判断是否批准企业的产品上市。如果数据可靠性出现问题，则所有判断都存在风险，相互信任的基础也将被打破。,5,数据可靠性的由来和背景,为什么关注数据可靠性,GMP要求，用以放置较差的生产行为和错误发生信任是行业的基石一旦失去信任，则!多年来官方审计中，数据可靠性问题经常被涉及一些众所周知的案例，例如：印度Ranbaxy警告信进口禁令,6,监管机构对数据可靠性重视趋势,近3年数据可靠性相关警告信,7,成立于1961年，1973年在印度上市，之后发展成为印度第一大制药，2008年位列全球制药业15位自2006年其中一个工厂在FDA现场检查时发现严重的cGMP违规，收到警告信以来，其5个工厂先后因数据
4、可靠性缺陷，被FDA采取警告信，进口禁令，注册诚信政策等监管措施限制生产、出口至美国以及撤销ANDA申请2012年01月，FDA与Ranbaxy达成“合意判决”2013年05月，Ranbaxy被认定有罪，被美国司法部处罚5亿美金2015年4月1日，印度Sun公司以40亿美元价格完成对Ranbaxy收购，这样，一家曾经辉煌的印度公司从此消亡。,启示：再优秀的公司，如不重视数据可靠性等质量问题，后果会很严重,印度Ranbaxy公司发展历程,数据可靠性的由来和背景,8,数据可靠性问题的危害,质量风险,合规风险,决策风险,在生产和质量控制过程中，将不合格数据篡改为合格，隐瞒不合格的数据，选择合格的数据
5、报告，或者凭空编造数据，这些直接反映产品质量属性的数据一旦有问题，将直接影响产品的质量,相关程序设置不当，做法的合规性不够，不足以保证其数据的可靠性，为产品质量带来潜在隐患，官方审计通不过,监管者对企业和产品的科学判断，是建立在企业诚信的基础上的监管者看到的绝大多数材料都是企业提供的，如果这部分材料存在数据可靠性问题，那么对于产品的有效性、安全性等所有的评估都是毫无意义的，甚至是错误的。,9,数据可靠性产生的问题原因,20%,80%,数据可靠性问题造假,10,舞弊三角理论,舞弊三角,机会,动机/压力,态度/寻找借口,我要我要达成本月目标达成本月目标,没有人会真的检查有人会真的检查,每个每个人都
6、这样做人都这样做,数据可靠性产生的问题原因,11,数据可靠性相关概念,元数据Metadata静态和动态数据Static and Dynamic data审计追踪Audit trial权限控制Access control数据备份Backup data系统验证System validationALCOA原则,12,元数据Metadata元数据是描述其它数据的特性，并提供背景信息和含义的数据。,数据可靠性相关概念,13,数据可靠性相关概念,静态与动态数据Static and Dynamic data,警告信案例：Sharp Global Limited India(WLnUMBER:320-15-0
7、1内容：在审计期间，公司管理者解释实验室的操作是一旦图谱打印出来后原始数据文件夹就会被删除。FDA观点：仅仅保存打印出来的图片是不符合要求的，因为打印图谱中不包括进针顺序、积分方法等信息，没有这些信息，单纯的图谱也没有意义。,14,数据可靠性相关概念,审计追踪 Audit Trial审计追踪是指安全的、计算机生成的、时间标记的电子记录，允许重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程审计追踪是一份“谁、何时，做了什么和为什么”记录的时序表,15,数据可靠性相关概念,审计追踪常见缺陷系统没有配置审计追踪功能审计追踪能未激活或被禁用批放行时没有审核审计追踪,FDA警告信案例：海正药业，2015.12
8、.31在检查中，我们审核了36#HPLC系统的电子日志，确定2014年2月4日其审计追踪没有激活。贵公司一名化验员在当日进样80针，是某原料药某验证稳定性批次的含量和杂质检测。审计追踪功能在2014年2月8日重新激活，然后重复了相同的样品检测。,16,数据可靠性相关概念,审计追踪应多长时间审查一次？1,FDA建议：采集关键数据变更的审计追踪应在每次记录和最终批准记录前审查。需要定期审查的审计追踪应包括但不限于以下内容：最终产品检验结果的更改历史、样品运行序列的更改、样品标识的更改，以及关键工艺参数的更改FDA建议根据系统的复杂度和其预期用途例行审计追踪审查1 FDA数据完整性及其 CGMP 符
9、合性行业指南，草案，2016.04,17,数据可靠性相关概念,应由谁来审查审计追踪？1,审计追踪被认为是相关记录的一部分。根据CGMP负责记录审查的人员，应审查采集与记录相关的对关键数据更改的审计追踪，如他们审查其它记录一样。例如，所有生产和控制记录，包括审计追踪，必须由质量部门审核和批准。这与FDA对企业在审核数据时在纸上划痕标注的预期是一样的。,1 FDA数据完整性及其 CGMP 符合性行业指南，草案，2016.04,18,数据可靠性相关概念,权限控制 Access control1. 如何限制对CGMP计算机系统的访问？1FDA建议：对于批生产和检验记录的修改需要有适当的权限控制系统管理
10、员的权限分配给独立于负责记录内容的人员每一个cGMP的计算机化系统建立用户清单使用系统管理员权限进行的所有更改必须在质量体系中被监督和批准2. 为什么FDA关注计算机系统共用登录账户的使用？1如登录账户共用，则无法追溯具体的操作个人，不符合21 CFR Part 211条款要求。1 FDA数据完整性及其 CGMP 符合性行业指南，草案，2016.04,19,1、权限管理存在的主要问题所有人员共享计算机化系统各方面权限。无权限管理相关SOP新增或变更用户未按变更管理程序执行帐号为代码，不便于审核和追溯，如帐号名31001登录时没有用户名模块，直接输入密码即可登录系统管理员权限被分配给数据（数据生
11、成、数据审核或批准）的直接利益方用户名应不具有唯一性,数据可靠性相关概念,20,数据可靠性相关概念,数据备份Backup Data系统和数据可基于风险分为以下数据保存策略：周期性备份：需要对产生的原始数据进行周期性备份，用于系统崩溃后的数据恢复归档：需要定期对原始数据进行归档以便于检索和查找，归档应保证数据的完整有效性，长期可保存性；恢复：需要定期对备份或归档的文件进行周期性恢复测试，确保备份或归档数据的有效性,21,数据可靠性相关概念,数据备份管理策略应有明确的备份、归档策略备份和归档的数据在保存期应可读取，即使旧系统已经被淘汰备份和恢复以及灾难恢复应经过验证,22,数据可靠性相关概念,系统
12、验证System Validation计算机化系统的任何流程都需要验证吗？ 1 Yes.硬件需要验证软件需要验证，同时还需要确认其符合预期的用途，如计算过程需要确认,1 FDA数据完整性及其 CGMP 符合性行业指南，草案，2016.04,23,Contemporaneous(C),Legible(L),Attributable(A),Original(O),Accurate(O),ALCOA原则,数据的ALCOA原则,数据可靠性相关概念,1、数据归属至人,2、数据清晰可溯,3、数据同步记录,4、数据原始一致,5、数据准确真实,ALCOA简称真实、准确、及时、可追溯,通过记录中的签名可追溯至数
13、据的创建者或修改者,在保存期限内的任何时候，数据应清晰、可溯、可读，能确保可清晰地重现步骤或事件发生的顺序,数据在其产生或被观察到的时刻，应依据相应的程序或规定被记录下来,原始数据包含首次或源头采集的数据和信息，以及完整重现GMP活动二要求的后续其他数据,指数据能正确、真实、有效、可靠地体现数据所记录的事件/活动,24,数据可靠性主要问题,FDA检查发现七大问题未及时记录倒签日期数据造假没有原始记录或记录造假复制历史数据作为数据数据删除重复进样与检测丢弃数据（无效数据未说明）人为错误未经授权对数据的变更,25,数据可靠性问题认知,GMP=最低要求发现的问题只是冰山一角FDA不认为数据可靠性问题
14、是个别员工的问题数据可靠性问题具有欺骗的意图，而GMP缺陷一般没有欺骗意图，只是GMP系统问题对企业来说，数据可靠性问题的解决和GMP缺陷的解决同样重要，甚至比GMP缺陷的解决更重要。如果数据可靠性问题过多，检查员将对企业的GMP水平失去信心,26,自检体系建设,完善业务流程,加强系统控制,企业文化宣传,增强员工意识,加强员工培训,如何避免数据可靠性问题,27,1、加强员工培训：每一名员工都需要接受数据可靠性的培训,如何避免数据可靠性问题,熟悉全球药品监管机构和组织对数据管理的规范,28,熟悉我国药品数据管理规范,如何避免数据可靠性问题,加强员工培训,提供员工的技能水平,29,提高员工主人翁意
15、识，鼓励员工发现并解决问题数据可靠性人人有责,如何避免数据可靠性问题,增加员工意识,不能让一个坏橘子毁了整箱橘子,30,完善业务流程,自检,加强系统控制,企业文化宣传,数据可靠性纳入自检计划加大检查力度，及时发现问题质量体系回顾（识别、纠正和预防）,改进各项业务流程，尤其QC，从流程上降低风险建立风险评估体系，降低风险将审计追踪的审核作为数据审核的一部分,实验室采用LIMS系统仪器设备配置审计追踪功能加强电子系统的用户权限控制,明确的企业文化，对故意造假行为进行处罚，建立奖惩机制.鼓励员工积极参与团队建设，接受他们的挑战,如何避免数据可靠性问题,31,如何避免数据可靠性问题,32,数据可靠性面临的挑战,33,讨论总结,数据可靠性已经引起监管机构的高度关注舞弊三角理论机会压力/动机态度/寻找借口数据可靠性基本概念元数据，静态和动态数据审计追踪，权限控制数据备份和系统验证ALCOA原则数据可靠性主要问题如何避免数据可靠性问题,THANKS,
