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1、抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效,抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效,抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效抗血管生成治疗在预防肝,目,录,抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌术后复发的探索,03,目录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研,中国肝癌的发病率&死亡率,肝癌发病率、死亡率分列所有恶性肿瘤第5位和第2位,中国恶性肿瘤发病率 TOP 10单位：每100,000肝癌：213.5万,中国恶性肿瘤死亡率 TOP 10单位：每100,000肝癌：184.3万,2015 CSCO 数据,肝癌：手术切除率低
2、 20%，术后复发率高6080%,中国肝癌的发病率&死亡率肝癌发病率、死亡率分列所有恶性肿瘤第,肝癌术后复发的危险因素,肿瘤相关因素：肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤病理分级、门静脉分支受侵、远处转移、术前AFP 100ng/ml、肝硬化、肿瘤包膜缺失外科手术相关因素：术中出血、直接接触和按压瘤体、并发症,中国肿瘤,2004,13(8):520-522实用肝脏病杂志,2014,17(2):194-195中国实用外科杂志,2012,32(10):793-795.,肝癌术后复发的危险因素肿瘤相关因素：肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤,目,录,抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌术后复发中的
3、探索,03,目录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要及淋巴管的生成相关。VEGF及VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Nat Rev Mol Cell Biol.2006;7(5):359-71.,VEGF/VEGFR：肿瘤血管生成重要通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 Na
4、t,VEGFR-TKI exposure,A.血管新生提供肿瘤生长必需的养分,B.VEGFR-TKI导致血管内皮细胞形态改变，及底层血管壁分离,C.血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞，血流减少,D.肿瘤细胞缺乏养分，导致肿瘤中央发生坏死,Sandrine F,et al.Nature,2007.,VEGFR-targeted endothelial cells,VEGFR-TKI导致肿瘤坏死的作用机制,VEGFR-TKI exposureA.血管新生提供肿瘤生长,作用于VEGF/VEGFR的药物,Ellis,Hicklin.Nat Rev 2008.,作用于VEGF/VEGFR的药物制剂类型作用
5、主要靶点代表制剂,抗血管生成药物在肝癌术后复发方向的探索,索拉菲尼,Brivanib,抗血管生成药物在肝癌术后复发方向的探索索拉菲尼Brivani,索拉非尼治疗早期肝癌 小鼠模型,Hepatology2011 Feb;53(2):483-92.,索拉非尼能强力抑制小鼠肝癌切除术后肿瘤的原位复发和腹腔转移，并显著地延长小鼠的生存时间。,索拉非尼治疗早期肝癌 小鼠模型Hepatology2011,索拉非尼联合DEB-TACE在治疗中期结节性肝癌II期研究-SPACE研究,Jpn J Clin Oncol 2010,40(8):768-773.,随机化,索拉非尼组，400mg Bid+DEB-TAC
6、E（n=154）,安慰剂组,400mg Bid+DEB-TACE（n=153）,18岁确诊肝细胞癌，不可切除，多结节，BCLC B期可通过影像学检查确定靶病灶无血管侵犯和肝外转移Child Pugh A 级，没有腹水预计生存期12周ECOG PS评分0分AFP400 ng/mL骨髓、肝、肾功能良好ANC 1,500/mm3 血小板 60 x 109/L 胆红素 3 mg/dL ALT/AST 5ULN,研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心II期研究主要研究终点：TTP次要研究终点：血管侵犯/肝外转移的时间、OS、ORR、DCR、TTUP和安全性,N=307,索拉非尼联合DEB-TACE在治疗
7、中期结节性肝癌II期研究-,索拉非尼联合DEB-TACE 治疗中期结节性肝癌II期研究未达到TTP主要终点,TTP,Journal of hepatology,2016,64(5):1090-1098.,TTUP,索拉非尼联合DEB-TACE 治疗中期结节性肝癌II期研究,SPACE研究结果分析,Journal of hepatology,2016,64(5):1090-1098.,主要研究终点TPP未达到 索拉非尼联合DEB-TACE VS 安慰剂联合DEB-TACE ORR 55.9%vs 41.3%DCR 89.2%vs 76.1%虽然未达到主要研究终点，索拉非尼联合DEB-TACE显示
8、出更好的次要研究终点，包括到血管侵犯/肝外转移的时间和总生存期，即使索拉非尼联合DEB-TACE TTUP结果更差安慰剂联合DEB-TACE 的TTUP结果更好有可能是因为这组患者还接受了后续的TACE治疗。,SPACE研究结果分析Journal of hepatolo,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究-STORM研究,Lancet Oncol 2015;16:134454,随机化,索拉非尼组，400mg Bid（n=556）,安慰剂组（n=558）,18岁确诊肝细胞癌，并适合进行治愈性治疗（切除或局部消融）术后3-7周后进行影像学检查确定已无靶病灶手术前至少有一处大于5cm的病灶或2-3
9、处3cm以下病灶Child Pugh评分5-7分（7分仅限无腹水状态下）ECOG PS评分0分AFP400 ng/mL骨髓、肝、肾功能良好,研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：RFS（随机至影像学报告复发时间或任何原因的死亡）次要研究终点：TTR（随机至影像学报告复发时间或）OS（任何原因的死亡）,N=1114,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究-STORM研究 Lan,RFS,TTR,OS,Lancet Oncol 2015;16:134454,mRFS 35.9 VS 33.7,mTTR 38.5 VS 35.8,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发的主
10、要终点,RFS TTROS Lancet Oncol 2015;,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发主要终点分析,Lancet Oncol 2015;16:134454,未达到延缓复发主要终点分析：治疗中断率比预计的高（高达85%），而复发事件比预计的少（早期肝癌复发和转移率本身比较低）严格的纳入标准将部分复发高风险患者排除（AFP值限定400 ng/mL 排除了一部分影像学未检出复发高风险患者）,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓 Lancet,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗的III期研究-BRISK TA研究,Hepatology,2014,60(5
11、):1697-1707.,随机化,brivanib，800mg qd+TACE（n=249）,安慰剂，800mg qd+TACE（n=253）,18岁确诊肝细胞癌，并适合进行TACE少于4个病灶，至少有一处大于5cm的病灶或大于4个病灶，至少一处大于2cm的病灶Child Pugh A或B，评分7分ECOG PS评分0或1分骨髓、肝、肾功能良好,研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：OS 次要研究终点：TTDP、TTES/VI、TACE率和安全性，TTP,N=502,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗的III期研究-,OS,mOS 26.4 VS 26.1P=0.52
12、80,Hepatology,2014,60(5):1697-1707.,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究OS未到达主要研究终点,OSmOS 26.4 VS 26.1Hepatology,Brivanib联合TACE延缓肿瘤复发时间,Hepatology,2014,60(5):1697-1707.,TTES/IV,TTP,HR 0.64 P=0.0096,mTTP 8.4 VS 6.9P 0.0001,TTES/IV:肝外转移或血管侵犯的时间TTP:影像学疾病进展时间,Brivanib联合TACE延缓肿瘤复发时间 Hepat,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究延缓复发原
13、因分析,为什么在Brivanib联合TACE辅助治疗中，Brivanib联合TACE TTP更长，mTTP 8.4 VS 6.9 P 0.0001,Brivanib联合TACE延缓复发原因分析Brivanib联合TACE会减慢肿瘤生长和转移Brivanib联合TACE 组 及安慰剂组相比TTDP延长的比例不高，12.0 vs 10.9个月，并发症导致的死亡可能会引起一部分TTDP的发生。,Lancet Oncol 2015;16:134454,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究延缓复发原因,brivanib 联合TACE可显著延缓肝癌复发时间,研究名称治疗方案样本量OSTTPSPA
14、CE索拉非尼组，400,目,录,抗血管生成治疗肝癌术后复发方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索,03,目录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗肝癌术后复发方面的研究,阿帕替尼简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片甲磺酸阿帕替尼化学结构,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼,阿帕
15、替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响,及同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性,阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响作用靶点IC50（nM）阿,非头对头较：Apatinib一线 vs.索拉非尼一线,SHARP study 100%Western PopulationORIENTAL study 100%Eastern PopulationApatinib study 100%Chinese Population,和索拉非尼疗效比较,月,N Engl J Med 2008,359(4):378-390,Lancet Oncol 2009,10(1):25-34.,非头对头较：Apatinib一线 vs.索拉非尼一线SHA,人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。,人有了知识，就会具备各种分析能力，,
