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1、孕激素在闭经和保胎中的临床应用南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院,孕激素在闭经中的应用,闭 经,定义:非生理性停经6个月以上或3个周期以上，称闭经。生理性闭经：青春期前，绝经期后妊娠，哺乳,闭经的分类,原发闭经女性18岁仍无月经。继发闭经曾有过月经，又停经6个月以上或3个周期以上。,卵巢的周期 卵泡 排卵 黄体 白体激素的周期 雌 雌 雌 孕 孕内膜的周期增殖期 分泌期 月经期,月经周期的调节,闭经的病因,子宫性 卵巢性 垂体性 中枢神经-下丘脑性,病因无子宫子宫内膜受损,特点原发或继发闭经卵巢功能正常,子宫性闭经,卵巢性闭经,病因先天性性腺发育不全卵巢早衰对促性腺激素不敏感手术、放疗、化
2、疗,特点 E2 FSH、LH,卵巢性闭经的治疗,有子宫的用雌、孕激素周期序贯治疗。有Y染色体的应尽早切除性腺，术后用HRT。保留子宫者仍应加孕激素。,垂体性闭经,病因原发性垂体促性腺激素缺乏继发性垂体前叶功能低下席汉氏综合征垂体瘤垂体瘤术后或垂体损伤,特点E2 FSH LH,垂体性闭经的治疗,病因治疗调经：E+P生育：促排卵（HMG）,中枢-下丘脑性闭经,器质性：中枢-下丘脑疾病畸形、肿瘤、损伤功能性：中枢-下丘脑分泌功能异常,GnRH 量异常（缺乏）FSH、LHE2闭经,中枢-下丘脑功能异常,GnRH 质异常（失去脉冲）FSH、LHE2失去周期,GnRH 量异常（缺乏）E2调经：E+P排卵：
3、HMG,中枢-下丘脑功能异常的治疗,GnRH 质异常（失去脉冲）E2调经：P排卵：CC,闭经的诊断,闭经的治疗,高PRL血症：溴隐停,孕激素在保胎中的应用,胎儿是两个组织不相容个体的“交配产物”,胎儿具有父方50%遗传物质，这意味着对于母体而言它是一种半同种异体移植物胎儿的基因型表现为促进本身发育的同时，保护自己免受母体免疫系统攻击母体的免疫系统保护母体免受攻击在这场对抗中产生了微妙的平衡和妥协，称为“母体对妊娠的适应”,孕酮维持妊娠的机制,第一阶段：黄体期孕酮与胚泡着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床,下丘脑,垂体,垂体激素,滤泡,子宫内膜,宫颈粘液,卵巢激
4、素,The embryos implantation胚胎种植,囊胚粘着的调控,Norwitz ER,et al.N Engl J Med 2001;345(19):1400-8,内细胞群,宫腔上皮细胞,COX-2,子宫内膜基质,子宫内膜腺体,子宫内膜毛细血管,合体滋养层微绒毛,松柏网,调节前列腺素合成,生长因子和细胞因子,孕酮,白细胞抑制因子,表皮生长因子,生长因子和细胞因子,调节上皮细胞表面的改变,孕酮和胚胎种植,维持子宫内膜蜕膜化调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能行使“免疫类固醇”的职能，促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环
5、境向有利于妊娠的方向发展,妊娠第10周前，孕酮主要由卵巢妊娠黄体生成，如外源性孕酮维持早期妊娠（直到妊娠第10周），10周后可由胎盘分泌由于妊娠期孕酮分泌的个体差异性很大，以孕酮浓度作为判断妊娠预后的指标，临床应用价值有限,排斥,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,Th1细胞介导,NK细胞介导,免疫排斥途径,Th1:1型T辅助细胞 NK:自然杀伤细胞,抗体介导,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,对称性抗体结合效应器功能补体激活细胞毒作用 吞噬细胞作用,胚胎毒性抗体,Fab,Fc,不对称抗体结合无效应器功能 无补体 无细胞毒作用 无吞噬细胞作用,封闭抗
6、体(掩蔽胎儿抗原),流产倾向,胚胎保护,Th1细胞介导的胚胎毁损,“血管自主性截断”fgl2(凝血因子IIa)凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,Th1应答为主Th1细胞因子触发,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,蜕膜NK细胞活性+IL-2 和TNFa使NK细胞转为LAK细胞,孕酮诱导封闭因子PIBF内分泌免疫系统调解蛋白,Joachim R,et al.Ste
7、roids 2003;68(10-13):931-40,孕酮诱导封闭因子Progesterone Induced Blocking Factor,PIBF,诱导生成不对称抗体(非-细胞毒性)支持Th2应答为主(妊娠-保护性)降低NK细胞活性 PIBF是胚胎存活的关键,黄体功能不足 流产黄体期支持 妊娠维持,孕酮分泌,孕酮,HCG?,黄体期孕酮作用不足的原因,卵泡生长发育不良，颗粒细胞(大黄体细胞)和卵泡膜细胞(小黄体细胞)的成分较少，孕酮分泌量不足。子宫内膜孕酮受体缺乏。宫腔内的炎症，如衣原体感染，可能导致孕酮在子宫内膜上的作用不良。,ART周期中的黄体不足,ART促排卵周期GnRH-a的降调
8、作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少,ART周期中的黄体支持,“有效”的黄体期对ART妊娠结局起着至关重要的作用；“有效”的黄体期指分泌期的子宫内膜为着床做好充分的准备，同时对子宫内膜进行免疫调节，防止胚胎排斥；ART周期中补充孕酮可以减轻过高的雌激素对子宫内膜发育的不良影响。,Sandra M,et al.The Journal of Inmmunology 2004;172:5893-9,ART与子宫内膜容受性,子宫内膜容受性是影响ART成败的关键因素；整合素v
9、3和胞饮突是子宫内膜容受性的理想标记物；不孕妇女存在子宫内膜容受性缺陷；孕激素通过直接和间接途径调节子宫内膜容受性，提高ART的妊娠率。,Creus M,et al.Hum Reprod 2002;17(9):2279-86Creus M,et al.Hum Reprod 2003;18(4):683-93,ART周期的黄体支持,对ART周期中黄体支持(hCG和孕酮)进行系统评价，入选的59项随机对照研究荟萃分析得出结论：ART应用hCG或孕酮给予黄体支持可提高妊娠率;孕酮组与hCG组或孕酮+hCG组或孕酮+雌激素组提高妊娠率之间没有统计学差异;hCG仅在GnRH拮抗剂周期疗法有显著效果，但OHSS的发生率上升20倍；取卵或胚胎移植的第一天应用孕酮没有统计学差异。,Daya S,et al.Cochrane Database Syst Rev 2008;16(3):CD004830,谢谢！,
