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1、大环内酯类林可霉素类与多肽类抗生素课件,第一节 大环内酯类抗生素,14原子环大环内酯 16原子环大环内酯,大环内酯环示意图,AS:氨基糖 NS:中性糖,第一节 大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,阿奇霉素,红霉素,克拉霉素,第二代:半合成(新)大环内酯类 14元环 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素 氟红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 罗他霉素、米欧卡霉素第三代*:半合成大环内酯类 酮内酯(Ketolide)：Telithromycin(泰利霉素),吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素,第一代:天然大环内酯类 14元环 红霉素 竹桃霉素 16元环 螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素,大环内酯类抗生素
2、分类,一、抗菌作用及机制,抗菌作用 速效抑菌药第一代 G+菌(需氧)、G-球菌、厌氧球菌强大 G-杆菌:部分(军团菌、嗜血/百日咳/弯曲杆菌)良好 多数G-杆菌无效 支原体/衣原体/非典型分枝杆菌/弓形虫抑制第二代 扩大抗菌谱,增高了对G-的抗菌活性第三代*提高抗菌活性，对前两代耐药者仍敏感,抗菌机制与核糖体50S亚基结合,抑制细菌蛋白质合成抑制转肽作用(16元环)抑制肽酰基-tRNA 移位(14元环)促使肽酰基-tRNA解离（某些）,大环内酯类抗菌机制,本类抗生素间存在不完全交叉耐药;亦可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药(macrolides-lincomycins-strept
3、ogramins resistance，MLSR)链阳茵素-奎奴普丁/达福普汀是从大量链霉菌中提取的普那霉素半合成衍生物,对治疗G+菌多重耐药引起的感染起了很大作用。耐药机制:靶位的结构改变 诱导型或组构型甲基化酶产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷化酶等摄入减少及外排机制,二、耐药性,三、药代动力学,1.吸收 红霉素不耐酸,肠溶片或酯化物;新大环内酯类生物利用度高,血药浓度和组织细胞内药物浓度高。2.分布 广，各种组织和体液,可进入前列腺并聚集在巨噬细胞。但难透过BBB。3.代谢 红霉素主要经肝代谢,克拉霉素氧化成14-羟克拉霉素,阿奇霉素体内不代谢4.排泄 红霉素和阿奇霉
4、素主要经胆汁、克拉霉素主要经肾排出,常用药物,一、天然大环内酯类 红霉素（erythromycin）【药动学】不耐酸 分布广泛(难透过BBB),组织浓度较高 肝脏代谢、胆汁排泄 干扰细胞色素P450系统,【抗菌作用】1.G+菌（含耐药菌）、G-球菌、厌氧球菌 抗菌谱似青霉素G，活性青霉素G2.G-杆菌：部分(军团菌、嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、弯曲菌、)高度敏感3.支原体、衣原体、立克次体【临床应用】1.耐青霉素菌；青霉素过敏患者2.军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和衣原体、支原体肺炎的首选(现多由阿奇霉素等取代)。3.其他敏感菌所致疾病,【不良反应】,局部反应 口服致胃肠道反应，静滴可致血栓性静
5、脉炎。肝损害 红霉素酯化物可致:转氨酶、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。过敏反应 药热、皮疹等(少见)伪膜性肠炎 长期口服时偶见耳鸣及暂时性耳聋 血药浓度过高,尤其是肝硬化伴肾功能不全者静滴时可致,其它天然大环内酯类(16元)：(螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素 吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素等)特点：活性稍弱或相似,不易诱导耐药,对部分耐红霉素金葡菌有效,耐酸,胃肠道反应轻,二、新大环内酯类特点对胃酸稳定,口服生物利用度高,血药浓度高;组织渗透性好;t1/2延长,用药次数少抗菌作用增强,对G-菌和支原体、衣原体活性,具有良好的PAE不良反应少而轻对细胞色素P450系统影响小,常用药物 克拉霉素
6、(clarithromycin)14元环抗菌活性强于红霉素，对需氧G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体作用强首过消除明显，代谢产物仍具抗菌活性与红霉素交叉耐药罗红霉素*(roxithromycin)14元环抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近 血及组织浓度高(目前本类血浓最高者)，粒细胞和巨噬细胞中浓度高；t1/2长(1214小时),阿奇霉素（azithromycin）15元环组织、细胞内药物浓度高于血药浓度 t1/2最长(35 48小时)抗菌谱广；对G-菌（尤其是流感杆菌、淋球菌）强大以致有快速杀菌作用。对肺炎支原体作用最强不良反应小与红霉素交叉耐药,*第三代大环内酯类酮内酯类抗生素:泰利霉素(Telit
7、hromycin,HMR-3647)优良的药动学特性 与红霉素相比,抗菌谱扩大、抗菌活性强,具有良好的PAE 不易诱导耐药,对第一、二代大环内酯类耐药菌（如MLSR）有效,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素 和 克林霉素(lincomycin)(clindamycin)林可霉素链丝菌 林可胺类抗生素 克林霉素Cl取代的半合成抗生素,HO,林可霉素,Cl,克林霉素,林可霉素类的化学结构,【体内过程】,口服吸收量:克林霉素为90%,不受食物影响;林可霉素为20-35%,受食物影响分布广泛,大多数组织可达有效浓度(骨组织、胆汁高),可透胎盘，但不透正常BBB(脑膜炎时,克林霉素达40%血浓)均在肝代
8、谢,经胆汁和粪便排泄,小部分经肾排,【抗菌作用】速效抑菌抗菌谱 与红霉素相似而较窄。对各种厌氧菌有良效，对G+需氧菌作用强，对多数G-菌作用弱或无效。抗菌机制 能与细菌核蛋白体50s亚基结合,抑制肽酰基转移酶的活性注意 不宜与红霉素合用拮抗作用【耐药性】两药完全交叉耐药,与大环内酯类不完全交叉耐药,【临床应用】1.各种厌氧菌或与需氧菌的混合感染2.用于对-内酰胺类耐药或对青霉素过敏的金葡菌感染，特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染【不良反应】胃肠反应，伪膜性肠炎*，偶见皮疹、骨髓抑制、肝毒性等*伪膜性肠炎多由难辨梭菌引起，可用万古霉素与甲硝唑治疗,第三节 多肽类抗生素,一、万古霉素类万
9、古霉素(vancomycin)去甲万古霉素(norvancomycin)替考拉宁(teicoplanin)抗菌谱窄，对G+菌有强大的杀灭作用 速效杀菌用于严重G+菌(MRSA、MRSE和肠球菌)感染；抑制细胞壁合成po不吸收,宜iv;分布广,肾排泄口服用于伪膜性肠炎和消化道感染近年耐药菌逐渐增多，如VRE，VRSA不良反应较严重:耳毒性、肾毒性，“红人综合征”,二、多粘菌素类 多粘菌素B 多粘菌素E(polymyxin B)(polymyxin E)抗菌谱窄,对某些G-杆菌(大肠、克雷伯、铜绿假单胞菌等)有强大抗菌作用（慢效杀菌剂）;阳离子型表面活性剂，破坏细菌胞浆膜；影响胞内核质和核糖体的功能主要用于铜绿假单胞菌感染;现多局部应用不良反应多:肾毒性、神经毒性等,三、杆菌肽类 杆菌肽（bacitracin）对G+菌作用强大 慢效杀菌抑制细胞壁合成的胞浆膜阶段(脱磷酸)耐药缓慢肾毒性大，仅局部应用,
