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1、药物毒理学,佳木斯大学基础医学院药理学教研室,刘明远,第6章药物对心血管系统的毒性作用,第一节 心血管系统结构功能特点及药物心血管系统毒性的作用机制,将血液泵到全身的动脉和肺中以供给组织细胞适当的氧气、营养物质、激素和代谢产物，并且通过静脉将组织和细胞的代谢废物以及外源性物质清除。内分泌功能:心钠素有利尿排钠、扩血管、降血压作用。通过血液循环负责维持机体内环境的稳态，调控体温并维持组织细胞的pH值。,疾病或外源性化学物质对心血管系统的损伤将影响到机体的存活。,一般药理学研究的主要内容：神经、心血管和呼吸功能等,心肌细胞：工作细胞和自律细胞,肺静脉,主动脉,左心房,左心室,蒲肯野氏纤维,房室结,
2、窦房结,右心房,右心室,一、心血管系统的结构功能特点,1、心肌细胞的特殊功能,心律失常心肌肥大心力衰竭,心脏传导系统,窦房结,房室结,结间束,房室束,浦肯野纤维,2心肌的能量代谢特点 氧化代谢几乎是心肌收缩唯一的能量来源，心肌的耗氧量很大，摄取血液氧含量的65%75%。冠状动脉的血流量：心肌平时对血液中氧的吸取已接近于最大量，氧供再需增加时已难从血液中摄取更多的氧，只能依靠增加冠状动脉的血流量来提供。心肌收缩的过程包括氧化代谢的能量释放、三磷酸腺苷和磷酸肌酸对能量的储存及收缩蛋白对能量的利用。能量的利用和细胞内钙离子的移动是心脏毒性常见的亚细胞靶点。,3心肌具有特殊的电生理特性 心肌细胞除了具
3、有收缩性、自律性、传导性外，还具有区别于骨骼肌的不应期特性；这对维持心脏正常电生理活动使之有序而协调的发挥泵血功能具有十分重要的作用。,常见的药物心脏毒性：QT间期延长综合症,（二）血管的结构及功能特点,1冠脉血流供应特征 当心脏做功增加时（如运动），冠脉血流可增加4倍。即使在休息状态的时候，心脏的血液供应也要比剧烈活动状态下同等重量的骨骼肌氧气量要多。增加血流是心脏增加能量产生的主要机制。血管系统结构及功能的损伤将导致心脏血流供应及做功的减少。药物的很多毒性是通过作用于首先作用于血管而产生的。,2血管系统的神经调节机制 血管系统的生理调节机制包括神经调节、激素调节及局部调节。交感神经递质去甲
4、肾上腺素可激动血管平滑肌上的1受体引起血管收缩，而肾上腺髓质释放的肾上腺素可激动血管平滑肌上的2受体而导致血管舒张。冠脉和骨骼肌动脉对肾上腺素引起的血管舒张高度敏感。中枢神经系统在脊髓、延髓、下丘脑等几个水平上调节自主神经的活动而调节血管系统。,3血管系统的激素调节机制 儿茶酚胺 肾上腺髓质可释放约90%的肾上腺素和约10%的去甲肾上腺素。肾上腺素进入血液后可激动冠脉及骨骼肌血管平滑肌上的2受体而致血管舒张。肾素血管紧张素系统 主要调节血压及血容量。抗利尿激素 又称血管升压素。提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，增加血容量。心房肽 又称心房利钠因子。存在于心房肌细胞内的颗粒中，功能
5、是调节机体水平衡和影响血压。,4局部代谢产物调节 由内皮细胞释放的化学物质是微循环的主要调节物质并与中毒密切相关。一氧化氮（NO）能与多种靶分子反应，有广泛生物学作用，包括使血管平滑肌松弛、抑制血小板激活和减少白细胞对内皮细胞的粘附。氧也是微循环的主要调节物质。氧分压降低和代谢率升高会引起释放腺嘌呤核苷酸、自由基以及三羧酸循环中间产物，这些物质会引起血管扩张。,二、药物心血管系统毒性的作用机制,1、影响离子通道及离子泵的功能Na+、K+和Ca2+通道在心肌细胞自律、传导及不应期形成中起着重要的作用。任何影响心血管系统Na+、K+和Ca2+离子转运和心肌细胞膜内外离子分布的药物，都可引起自律性、
6、传导性及不应期的改变，进而发生各种类型的心律失常。Na+-K+-ATP酶又被称为钠钾泵，是维持心肌细胞膜电位的关键酶。抑制该酶的活性可使细胞内的Na+浓度增高，通过抑制Na+/Ca2+交换，使细胞内Ca2+的浓度升高。细胞内Ca2+适度增加可使心肌收缩力增强以发挥治疗心衰的作用，但过度增加会引起细胞内钙超载，导致心肌细胞损伤，也使细胞内K+量明显减少，导致心肌细胞自律性增高，传导减慢，诱发各种快速性心律失常。,2 缺血缺氧由药物直接或间接所致的心肌缺血缺氧机制：冠状动脉痉挛。冠状动脉粥样硬化。冠状动脉血栓形成。冠状动脉供血减少。心肌耗氧量增加。,3 代谢障碍ATP是心肌唯一可利用的能量形式。A
7、TP主要来自于线粒体的氧化代谢，极少来自于糖酵解。心肌细胞的氧化磷酸化主要在线粒体中进行。心肌细胞含有丰富的线粒体，任何药物或毒物造成的线粒体数量、结构及功能的改变，都将影响心肌细胞呼吸链电子传递，使氧化磷酸化异常，导致细胞能量代谢障碍。最常见因素为缺氧，此外，还有微生物毒素、各种毒物、钙超载以及渗透压改变等。,4 血管内皮损伤血管内皮细胞最容易受到毒性作用，其次是血管平滑肌。血管内皮细胞对于毒性损伤既起着血管保护作用，又可触发有害作用。血管内皮细胞损伤可使内皮细胞增加NO和一氧化氮合酶的产出，保护循环系统或受损脏器。毒性损伤可导致血管生成。药物通过内皮细胞既可促进也可抑制血管形成。内皮损伤可
8、致动脉粥样硬化并促进内皮素-1（ET-1）的生成。,5 氧化应激许多药物在生物转化中产生活性氧，内皮和平滑肌细胞也都能产生活性氧，活性氧会引起细胞的氧化损伤，即氧化应激。活性氧产生的机制包括酶触反应和非酶触反应。酶触反应所涉及的酶有细胞色素P450单加氧酶和前列腺素合成酶，这些酶利用多种物质产生活性氧。非酶触反应包括循环中的游离铁和铜，它们催化Fenton反应而产生活性氧。氧化应激主要是破坏细胞膜的结构和功能，破坏线粒体，断绝细胞的能源，毁坏溶酶体，使细胞自溶。氧化应激在多柔比星（阿霉素）和乙醇诱导的心脏毒性中都具有重要作用。,6 血管平滑肌损伤 对血管平滑肌的毒性损伤包括血管张力改变和动脉粥
9、样硬化。毒物通过影响钙结合蛋白、钙平衡调节蛋白、钙激活蛋白（如钙调神经磷酸酶）以及钙储存和释放等过程影响钙平衡，进而影响收缩蛋白而改变血管张力。毒物可使平滑肌细胞的变形，甚至形成无收缩功能的平滑肌，即变形的平滑肌细胞，这种细胞会出现在动脉粥样硬化中。7 炎性损伤 血管的炎性损伤即血管炎。,第2节 药物对心血管系统毒性作用的类型及常见药物,一、药物对心血管系统毒性作用的类型,（一）药物对心脏毒性作用的类型心脏毒性最终表现为心输出量减少和外周组织灌注量降低。1心律失常 心律失常是指心律起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导等任何一项出现异常，包括节律异常和频率异常。心律失常一般表现为快速型心律失常，
10、包括窦性心动过速，房性心动过速，室性心动过速，尖端扭转型室性心动过速等。,2心脏肥大 有两种形式的心脏肥大，一种是向心性肥大，当压力超负荷时，新增收缩蛋白使心脏横轴相对增加；另一种是离心性肥大，当患有扩张型心肌病时，新增收缩蛋白使纵轴相对增加。中毒性心肌病常表现为离心性肥大。,3心力衰竭 心力衰竭又称心肌衰竭。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱从而使心脏的输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生一系列症状和体征。心力衰竭按部位可分为左心衰、右心衰及全心衰。,（二）药物对血管毒性作用的类型 1高血压、低血压 高血压时，最明显的变化是血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素特别敏感。毒物可直接或间接影响交
11、感神经系统、改变儿茶酚胺的产生或增强肾素-血管紧张素系统活性，进而导致高血压。低血压常是药物的不良反应引起，如降压药、酒精等。,2动脉粥样硬化 是由于血管平滑肌被激活后增生并迁徙到受损区所致。这些平滑肌细胞会产生I型和II型胶原、硫酸皮肤素、粘蛋白、溶基质蛋白，还会产生细胞因子。动脉粥样硬化斑块是动脉内膜综合变化，包括局部脂质、复合糖、血及血产物、纤维组织以及钙沉着等的堆积。斑块会侵入中层，产生血管膨胀、细胞浸润和新生血管。药物对平滑肌的毒性作用可促进斑块形成，另外，对巨噬细胞和单核细胞的作用也参与斑块的形成。,3水肿 毛细血管的水交换是双向的，毛细血管和小静脉可影响晶体渗透压和胶体渗透压间的
12、平衡。渗出发生在毛细血管的小动脉末端，在此处渗出压超过吸收压。而水的吸收发生在毛细血管的静脉端和小静脉。毛细血管的压力取决于动静脉的阻力。药物可改变压力梯度，使细胞外液的渗出大于吸收，产生水肿。进入到组织间隙的水及蛋白质可由淋巴系统回流到腔静脉。因此，毒物损伤淋巴系统也可致组织间隙压力增高，产生水肿。,4出血 对血管的直接机械损伤可致出血。药物引起的出血见于损伤到毛细血管，如蛇毒引起的出血。另外，对血凝的毒性作用也增加了出血的可能性。,二、引起心血管系统毒性的常见药物,（一）心脏毒性药物引起心脏毒性的药物包括用于治疗心脏疾病的药物和治疗非心脏疾病的药物。对于治疗心脏疾病的药物，其毒性作用主要是
13、由于药效的增强。洋地黄、奎尼丁和普鲁卡因胺以引起心脏毒性，如心律失常，与其作用机制有关;对于治疗非心脏疾病的药物，它们的心脏毒性作用则与其药效作用机制无关。如蒽环类药的多柔比星（阿霉素）为有效的抗癌药，但可产生很严重的心脏毒性，因此也限制了它们的应用。,二、药物心血管系统毒性的防治原则,（一）预防措施1询问病史2合理用药（1）药物的选择与应用：（2）用药监护：应用有潜在心血管毒副作用的药物之前，要对患者进行心血管有关方面的检查。首次用药应监测血压、心率及心电图；并注意观察有无诱发因素及异常先兆，如低血钾、心动过缓、心肌缺血、血压变化、早搏、心律失常等等。开展临床药学监护，制定个体化最佳给药方案
14、，以提高药物疗效和避免不良反应。（3）药物管理：增加对有潜在危险药物的相关知识教育，使医患双方能共同监控不良反应。对于药物变态反应，应提醒患者和家属，避免再次误用。,（二）治疗原则1对因治疗 确定有毒性作用，甚至怀疑时，根据情况，首先要停药。早期或轻型患者停药后病情可自行缓解，无需特殊治疗。但是，撤药后引起的心血管疾病表现，应恢复原来用药。2对症治疗（1）加快药物排出：急性超量用药者可进行洗胃、导泻、利尿、必要时进行血液或腹膜透析疗法。（2）使用解毒或拮抗药物：若是变态反应所致，可应用糖皮质激素治疗。（3）抢救急症：当出现严重心律失常、心力衰竭、高血压危象及休克等，要及早进行血压、心电及血流动力学监护并根据不同情况进行治疗。3支持疗法 使患者安静休息，适当应用营养心肌药物，及时纠正水与电解质平衡紊乱。,
