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1、病因与危险因素研究,福建医科大学公共卫生学院许能锋 副教授,提纲,一、病因概述二、病因研究程序与方法三、病因推导,一、病因概述,（一）病因概念的发展（二）疾病发生的条件,（一）病因概念的发展,1唯心主义病因说（迷信、混沌阶段）2朴素唯物主义病因说3特异病因学说4多病因模型（学说）,1唯心主义病因说（迷信、混沌阶段）,古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。这个时期，人们是靠求神拜佛或祈祷来消灾除病。,2朴素唯物主义病因说,在公元前770222年（春秋战国时期），我国祖先在著名医书内经就从整体观念出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及
2、疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了阴阳五行学说。在西方Hippocrates(公元前460-372年)所著的“Airs,waters and place”之中也提出了类似的观点。他们认为，疾病与环境密切相关。,2朴素唯物主义病因说,公元前5世纪前后，人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时周礼记载，“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”认识到传染病与气候的关系，如“孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾”等。公元12世纪前后中外均提出“瘴气”与疾病发生有关，并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病。,3特异病因学说,古代
3、人类对传染病的某些认识 公元前3世纪前后，内经素问剌法论中说：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。”汉代王充在论衡命义篇中写道：“温气疫疠，千户疫疠，千户灭门。”已用“疫”表示疾病流行，相当于现在的“Epidemic”。欧洲Hippocrates(公元前460-372年)提出流行病（epidemic）。,3特异病因学说,意大利Fracastoro（14781553）最早提出：特异的疾病与特异的“传染物”有关。Carclano 1557年指出：“疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物”。,3特异病因学说,19世纪末，由于微生物的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起
4、的。Koch还提出了著名的科赫法则，即：该传染因子在每个病例均存在；此微生物必须能分离到并纯培养；将此微生物接种于易感动物应当引起特异疾病；从被接种的动物能够分离出该微生物并加以鉴定。,3特异病因学说,由此形成特异病因说或单病因说。即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实符合科赫法则的疾病是炭疽。,4多病因模型（学说）,随着科学的发展，人们在长期的防病治病的实践中，逐渐认识到只有病因因素存在，常不足以引发疾病，病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用，才能引致疾病的发生或流行。从而形成并提出了多病因学说。,1
5、）生态学模型,流行病学三角学说 在一个等边三角形上病原物（etiologic agent）、宿主(host)、环境(environment)三者各占一个角，三者之间存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调将导致疾病的发生（如图1所示）。,三角模式：强调病原生物、环境和宿主3方面的关系。缺点：1、等量齐观。2、并非所有疾病均有特异病原物引起。对寄生虫、细菌、病毒等生物性病原所致的传染病，都可以用这个三角学说来解释其流行过程的各种不同表现。,轮状模型,1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切，环境中的各类病原因子（包含在生物、社会及物质的
6、环境里）构成轮子，宿主则作为轮轴，包含宿主因素和遗传内核（轴心）。轮状模型各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化，如在胰岛素依赖型糖尿病中遗传内核较大，而在麻疹中宿主（免疫状态）和环境（空气传播）部分较大（图2）。,图2 轮状模型病因学说示意,轮状模式：强调环境和机体两者之间的密切关系，以及环境多样性和机体的遗传易感性（遗传因子）特点：外环、内环有伸缩性一般来说，宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人们对疾病的暴露及暴露程度。而不单独强调某一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用。,2）病因网络模型,疾病各个病因间存在相互联系，按发生致
7、病作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发生近的致病因素称为近因，远离疾病发生的致病因素称为远因，多条病因链交错连接起来就形成病因网，这就是病因网络模型。通过它可以全面地认识病因。,流行病学病因观(概念),经过以上几个阶段的发展，人们已清楚的认识到无论是传染病，还是慢性病，其病因是复杂的。流行病学认为，在引起疾病中起重要作用的事件、条件、特征，或者这些因素的综合即是病因(cause of disease)。将导致人群疾病或死亡发生的可能性（概率）增加的因素称为危险因素(risk factor)。,（二）疾病发生的条件,多病因学说认为疾病的发生是多因性的。疾病是病原物、宿主、环境三方面的因素同
8、时存在，并相互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病。致病因子与疾病并非一一对应关系。*致病因子存在，疾病并不必定发生；*一种疾病可能存在多个病因；*同一致病因子可引起多种疾病；*当多个致病因子共同起作用时，其致病作用存在协同或拮抗效应。,由于病原物和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境两大方面，病原物则来自宿主和环境（表1）。,二、病因研究程序与方法,（一）收集基础资料（二）形成病因假设（三）检验病因假设,（一）收集基础资料,通过下列途径与方法方法为形成病因假设提供基础资料。1.病例报告；2.病例系列研究；3.生态学研究；4.横断面调查；5.探索性病例对照研究等。,1病例报告
9、,病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见，其意义在于提供病因线索，对病因研究可能很有启发。实例1.麻醉所用的氟烷是否有致肝炎作用曾引起争议。有一位麻醉师患了肝炎并发展成肝硬化。该麻醉师进行麻醉工作后几小时必然出现肝炎发作，若少量接触氟烷也会引起肝炎复发。对于他的肝炎有充分的临床、生化和肝组织观察的记录。这个稀有的病例提示氟烷能够成为肝炎的原因。病例报告的意义主要在于提出了重要线索。流行病学因果观是立足于群体角度的，不能轻率地把个别现象当作一般结论。,实例2.1850年冬德国医生Zenker接诊一个“伤寒”
10、病人，该病例20岁、女性、某旅馆服务员，圣诞节发病，元旦卧床不起，1月20日到医院就诊，一周后死亡。尸体解剖发现肌肉里有许多旋毛虫。作者到死者生前服务的旅馆调查，发现女老板与其几乎同时发病，老板和屠夫后来也发病，而且在12月21日该旅馆屠宰了一头猪，从剩下的猪肉取样，Zenker发现肉里有许多有包囊的猪旋毛虫。,2病例系列研究,病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。1973年日本京都大学的高月发现一名50岁的妇女患淋巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病多为B细胞性，此例竟是T细胞白血病。这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此
11、病较多见。问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛。于是，T细胞、成年人（40岁以上）、西南地区，这几个特征萦回在他脑际。又经历三年共累积了16例同类病人，其中13例出生于九州。这些病人的白细胞核呈梅花状分叶，也是一个特征。他认为这是未被识别的特殊类型的白血病。1977年，他以“成人T细胞白血病”的病名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究。包括新病种病因的研究。1981年发现其病因是HIV-1。由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因。,3生态学研究,生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资料，以分析暴露因素与疾病的联系。例如
12、，烟、酒税收额估计人群烟、酒消耗量，以探讨与癌症死亡的关系，饮水中氟含量探讨其与龋齿发病率的关系等。,4横断面调查,通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设。,5探索性病例对照研究,探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。,（二）形成病因假设,1求同法2求异法3共变法4类推法5剩余法,1求同法（method of agreement）,如果多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况中均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。如某地春节期间不同年龄、职业的100多人先后发生症状相似的不明疾病，
13、经调查发现病人此前均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的涮羊肉有旋毛虫寄生。1958年川西平原大规模不明原因发热流行与田间下水劳动与垦荒钩端螺旋体病大流行。,2求异法（method of difference）,如两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。肺癌发病率高的人群与发病率低的人群的吸烟率不同，因而提出吸烟可能是肺癌的病因的假设。饮水中碘含量较低的地区，地方性甲状腺肿的发病率较高，而碘含量正常的地区则很少有该病发生，则饮水中碘含量与地方性甲状腺肿有关。“米送乎乎”查布察尔病锡伯族,3共变法（method of concomitant variation
14、）,当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也变化，则该因素很可能是该病的病因。在吸烟与肺癌的研究中发现，随着吸烟剂量的增加，肺癌的比值比和相对危险被也增加，呈剂量-反应关系，所以认为吸烟为肺癌的原因。我国对南方几省、市、自治区进行血吸虫病与大肠癌之间关系的生态学研究发现，血吸虫病发病率与大肠癌死亡率高度相关，从而提示大肠癌与血吸虫感染之间的关系。,4类推法（method of analogy）,当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种可能有共同的病因。克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。非洲的Burkitt淋巴瘤的地区分布与
15、黄热病相似，因而推测两者的病因有可能一致。Burkitt淋巴瘤可能也是由埃及伊蚊所传播的病毒性疾病。,5剩余法（method of residues）,采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。例如1972上海不明原因皮炎的爆发调查，通过排除法，最证实是桑毛虫皮炎。,（三）检验病因假设,验证性病例对照研究；队列研究；流行病学实验研究。乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相当部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因
16、。,三、病因的推导,（一）因素与疾病关联的形式（二）排除虚假联系和间接联系（三）应用病因推断标准进行因果联系判定（四）综合分析，抽象概括,病因推导是确定所观察到的疾病与因素的关联是否为因果关联的过程。当观察到某因素与某病有关联时，不要轻易做出两者之间有因果关联，必须排除以下几种关联后，还需大量流行病学资料和严格的推理，才有可能进行因果关联的推断。,（一）因素与疾病关联的形式,1.虚假联系2.间接联系3.统计学关联 4.因果联系,1.虚假联系,虚假联系是指本来两事件不存在统计学上的关联，但由于在研究过程中的某些人为因素、错误或差错，使得两者之间表现出了统计学上的联系，这种联系是一种假的联系，因此
17、亦称关联假象（spurious association）或人为联系。,1848-1854年，英国医生Farr根据统计学数据表明地势高低与霍乱死亡率的低、高有联系，认为“瘴气”是霍乱的病因。Snow根据对霍乱死亡病例名单，以标点地图方式揭示了死亡的分布现象与规律，分析出污染的饮用水为其传染途径，并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为其污染源，经采取关闭措施控制了发病。有人用病例对照研究方法探讨冠心病与喝咖啡的关系，提示喝咖啡可能是冠心病的一个原因，但进一步调查显示，该研究所选的对照不是全部非冠心病病例的一个无偏倚样本，从而导致了喝咖啡与冠心病有关的“假关联”结果，因此，只有确信方法正
18、确，各种可能偏倚均得到有效控制时，才能排除虚假关联的可能性。,2间接的联系,当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图4）。,图4 间接联系示意,如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。,3.统计学关联,当两事件表面看起来有关联时，首先要了解有无其他关联证据可以解释这种关联，也许只是单纯的前后关系。如鸡叫了，天亮了。若不存在上述情况，那
19、么，需作统计学显著性检验，排除抽样误差。病因探索研究均为抽样研究。不可避免地存在抽样误差。,4.因果联系,在排除前几种关联的可能性后，两事件间的关联才有可能是因果关联，其联系形式有以下几种。1）单因单果；2）单因多果；3）多因单果；4）多因多果；5）直接和间接病因。,1）单因单果,一个因素引起一种疾病，如误服污染毒鼠强的食品导致中毒。但是这种特异性概念，是传统的病因观，事实上几乎不存在，即使是有“必需病因”的传染病，它的病因也不是单一的，因为除了病原体外，还存在宿主易感性等因素。如机体感染了结核杆菌，不一定发生结核病，与个人的体质，营养，疲劳，精神状态等都有关。因此，研究病因时应克服单一病因的
20、观点，防止得出片面或错误的结论。,2）单因多果,一个因素引起多种疾病。如吸烟可引起肺癌，膀胱癌，慢性支气管炎等。,3）多因单果,既多种因素引起一种疾病。如高血压、冠心病、吸烟、饮酒等引起急性心肌梗死。,4）多因多果,多种疾病的多个病因可以是完全共同的，也可以是部分共同的。多因多果能全面的反映了事物的本来面目。如缺乏体力活动、吸烟、饮酒引起脑血栓，心肌梗死，大肠癌等。,（5）直接和间接病因,即病因1病因2引起疾病。如被HIV污染的注射器输入人体HIV引起艾滋病。这里的HIV是直接病因。距离疾病结果较近，多指较微观的致病机制因素。被污染的注射器为间接病因，离疾病结果较远，多指宏观的流行病学上的危险
21、因素。直接病因和间接病因也是相对而言。,（二）排除虚假联系和间接联系,以上几种关联形式只是作为判断时参考。在确定疾病的因果关联时，必须排除虚假联系和间接联系，并进行统计学显著性检验以评估随机误差，还必须按照因果关联的标准进行严格的判断，最后才能确定疾病的病因。,病因必须与疾病有联系（association）或称相关，二者存在密切的数量关系。联系有4种可能，即：偏倚（bias）或虚假联系(false association)混杂（confounding）或间接联系(secondary association)随机误差（random error）因果联系(causal association)。在
22、判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导（causal inference）。,1虚假的联系,虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。,(三）应用病因推断标准进行因果联系判定,随着流行病学的发展，也加深了对疾病病因复杂性的认识，而判断疾病病因的流行病学标准也在不断发展之中。1962年，Doll和Hill在一个关于吸烟与健康的世界专家咨询会上提出用流行病学方法判断病因的5条标准。1965年，Hill又在皇家医学会职业医学分会中，
23、将标准扩展为九条。目前，这个标准已成为世界公认的判断病因的标准。,1关联的时间顺序,关联的时间性(temporality of association)有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系成立的必要条件。关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断。如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAg阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏
24、期。例如，石棉暴露到发生肺癌至少要1520年，如石棉暴露3年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。,2关联的强度,关联强度（strength of association）以RR或OR值来测量。一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小，当RR3时，暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致。但是，联系强度弱并不能否定因果关系。,3关联的可重复性,关联的可重复性(consistency of association)某因素与某病的关联在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究，或应用不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所
25、有研究得出同样错误的可能性极小。例如，吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在29病例对照研究中28次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。,4关联的合理性,关联的合理性(plausibility of association)即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。例如，有细胞学或分子生物学方面的证据支持或是在发病机理上言之有理，则所推导的结论成立的可能性就大。例如病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生
26、分离到黄曲霉毒素B1，而已知黄曲霉毒素B1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。因为合理性的判断会受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系。,5生物学效应梯度关系,生物学效应梯度关系(doseresponse relationship)是指疾病的频率（如发病率、死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应梯度关系。若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能性就大。例如，吸烟量越
27、大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论。但是，应注意一般只在一定范围内才出现生物学效应梯度关系。因此，没有此关系并不能否定因果关系。,6关联的一致性,关联的一致性(coherence of association)如果某因素是某病的病因、则该因素应能解释该病的所有人群现象。如吸烟是肺癌的一个病因，则应能解释纸烟消耗量与肺癌死亡率的关系、肺癌发生率近年的上升趋势及肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异等人群现象。一致性还包括暴露与疾病的分布一致，以及临床、基础和流行病学三方面研究结果的一致。如为真正的因果关系，这三方面的结果应该也必须一致。例如，19
28、14年Goldberger对糙皮病病因的研究，开始用流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、奶类食品者，用这些食品治疗就很快治愈；经升华分析，这些食品富含Vit B，由此确定Vit B缺乏是糙皮病的病因。不过，缺乏一致性并不排除因果关系。,7特异性,关联的特异性（specificity of association）来源于Koch法则，严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。这种严格的特异性一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆菌引起，结核杆菌只引起结核病，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不明显。,随着人们对病因认识的深入，该标准的
29、意义扩展为当多种因素均与某病有关联，或当一个因素与多种疾病有关联时，若某因素与某病的联系强度最大，则可认为该因素与该病的特异性强。联系的特异性越大，则因果关系的可能性越大。如在江苏启东HBsAg感染致肝癌的RR为11.7，而HBsAg感染与胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著性关联，表明了HBsAg与肝癌关联的特异性。如吸烟与肺癌的关系，吸烟除引起肺癌外，还可引起膀胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃溃疡等。另外，肺癌也可由其他因素引起，因而两者不存在严格的特异性。但另一方面，在吸烟与各种疾病的关系中，与肺癌的关联强度最大。因此，我们认为两者还是存在一定的特异性。总之，当关联具有特异性时，即可
30、加强病因推断的说服力，但当不存在特异性时，亦不能因此而排除因果关联的可能。,8实验证据,实验证据(experimental evidence)即观察到的两事件之间的联系可得到实验流行病学或实验室研究的支持。如对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降；研究因素与研究疾病间的关联可得到实验室分析结果的支持等。在这种情况下，两者因果关系的可能性增大。去掉可疑的暴露因素后，若发病率随即降低，则两者更可能是因果关系。例如，戒烟后肺癌死亡率下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于10克），血压值又回升。但是，有的病因很快引起不能逆转的变化，不管是否继续暴露（如H
31、IV感染），也不能出现逆转。在此种情况下，不能以没有逆转而否定其因果关系。,9相似性,相似性（analogy）如果已知某化学物有致癌作用，当发现另一种类似的化学物与某种肿瘤有联系时，则两者因果关系成立的可能性较大。,（四）综合分析，抽象概括,1流行病学研究中因果推断是一个很复杂的论证、推理过程，不能主观武断，更非凭空的逻辑游戏，绝不可以仅根据与某一项或某几项标准的符合情况就作出推断。还应该结合已有知识和其他资料，如临床、病理以及其他基础学科的研究成果，进行科学的概括和逻辑推理，然后作出判断。,2不同类型研究设计的证实病因能力,流行病学研究中因果关系有时是非常复杂的。因此应注意提供论据的研究设计
32、类型。各种不同类型的研究设计，证实病因的能力存在明显差别。来自设计严密、执行完善的的随机对照实验的证据最强有力；完成良好的队列研究，其偏倚可减到最小，其优越性仅次于随机对照实验。虽然病例对照研究容易发生偏倚，但从样本量大、设计良好的病例对照研究中获得的结果经常能为确定因果关系提高较为有力的证据；由于横断面调查无法提供事件的时间先后的直接证据，故证实病因的能力较弱；生态学研究提供的有关病因的证据最不可靠。,3判断证据,对确定某种联系是否为病因，目前尚无完全可靠的标准。病因推导通常是推测的过程，且必须根据现有的资料证据做出判断。在作决定时必须给各类型证据予以恰当的权重。正确的时间顺序是必需的，其次应当给关联的强度、合理性、一致性和生物学效应梯度关系以最大的权重。,病因推断小结,图3 病因推导步骤与方法示意图,观察到的联系通过测量相对危险度来确定 排除偏倚（系统误差、虚假联系）通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别 排除混杂（间接联系）通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别 排除机遇（随机误差）通过统计学检验来识别 应用病因推导的准则作出判断 综合分析，抽象概括,谢谢!,
