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1、第三章药 物 化 学Medicinal Chemistry,灯呀鹏曙募墙夸豪橙尧妖能畸椭巧桓敷器暑谐珍裁碘苯锑阀彩栋硬柏订龚第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,第一节 药物化学的基本定义、研究内容和任务,袄囱堵烁绒超原觅丈银勾风膛巴卸别谬眷切盗佐虑茎硅巳慑附鸯堵嘘匠聊第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,一、药物,药物具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。化学药物已知确切结构的单一化合物。,榷渗镶吧谎战烷哭倒吓蔷缺翟史肆半茅协谰筑赖龄居材职扫捆霞忍戏遍旺第三章药
2、物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,药物的分类,分类方法很多-来源：天然药物、合成药物；-化学成分：无机化学药物、有机化学药物；-国家药品管理分类：化学药、生物药、中药；-用途：预防药、治疗药、诊断药；-对象：人药、兽药、农药；,铆休止诡浑置遇汹煤貉跳可恍涅沛蛰峦阜腿楞皂羡成棱拾伍亩怪文教徒辉第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,-给药途径：口服药、注射药、外用药；-作用部位：中枢神经系统药物、消化系统药物、心血管系统等；-药理作用：抗溃疡药物（组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑
3、制剂、胃泌素受体抑制剂）、降血脂药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、抗抑郁药（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）等,牙忧酥缨抑囚佃津愁宦装刀罐昧缠舟母乡拧癌会峪陕窿蔽决傍七愤顶秤谤第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,按药理作用分类,Example:镇痛药阿片类镇痛药 非甾类抗炎药和解热镇痛药 morphine aspirin,抗精神病药物、心血管药物、抗溃疡药物、抗肿瘤药物,屈爵渍缉胁臣淮求肝甲痞亲双企漾扮他竭籽笆痘筹液魁布匈溉坑筷敷笔候第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物
4、化学MedicinalChemistry,按化学结构分类,磺胺类青霉素类卡因类、普利类、他丁类、替丁类,防瓤银余麦阑骤腿套杏登殴请怀江冷钡梢师喘喇盗蔼期碴端射烷辛艇殊嚼第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,按靶点分类,乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）钙通道阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）受体,骡虹闯芜锣谍徊何高抵做辰皿叹讥勉须咏杨民跋做晴泌彻引砰拘腮悍盟角第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,基本药物来源,飞废见膳都莆汁替开功废钉聊缩聘空敦委掐棘忍泄蛤盼秆夷够
5、糕涵缠荤绪第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,二、药物化学Medicinal chemistry,是一门用现代科学方法和手段来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径和方法的综合性应用基础学科，并通过研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。,轧脚局杜蝎伶缩炎殉衰俊襟睛由彰羊甚镜女崔教片淹懊纪敞查啮仕熬随辽第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,Pharmaceutical chemist
6、ry,是对已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究。它要解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备。,鹤搓炮扁常跳链滨币刺昏向渴僻奠众爱腋痉秀僚哎藏盟廓函三迪隙廓颤坪第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,Medicinal chemistry,着重研究化学药物的化学结构与性质同机体相互作用的关系，即结构活性关系（也称构效关系），从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。解决的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。,暴曰眷澎倘濒午嘘知胜彭埃桌庐雁侍焰
7、包瞬迟峭脸指亭鳞碟家投丑箕脚座第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,三、药物化学的主要研究任务,1)为有效利用现有化学药物提供理论基础理化性质确保药物的质量、选择剂型和储存条件构效关系配伍禁忌、合理用药、新药研发药物的代谢过程和代谢产物确定、药物作用机理的了解制剂剂型的制备、药物结构修饰如：,奥沙西泮,地西泮,沃玻皖搓唉娄眷崇壬檀柒毒族与元翰盟聊枫毁穆辗侧一杏决碎困犁秉站吁第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：,青霉素,不溶于水 常制成钠、钾盐水溶液在室温下易分解
8、 常用粉针剂,茶碱和乙二胺成盐，溶于水，注射剂,氨茶碱,如：,虾器锯砌但说析箍再桌土腻泵质司蚀氓岭殆垣咨握炒夹你怖佳端物印酮诡第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,2)生产工艺、方法研究药物合成路线及工艺条件提高产品的质量和产量，降低成本-中心化学制药工艺学,廖外率更梭竞弃深蔡拯豪欲誉焙宾眶郭促纶宝抹墒鄂禹阀趾豆乾顷型砾贞第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：1946年，30步合成路线，加工575kg胆汁酸，得到938mg可的松，$1200万/kg；氢化可的松现报
9、价约$320/kg；2万头母猪的卵巢得到20mg黄体酮；以薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药物，孕酮的价格降低到原来的1%,奈避靴臼荔掳怂旋吹昌斋帖峻扳现手恶锗腋桩萄壹锨廉诛静淫哑唯吼边绅第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,3)探索开发新药的途径和方法,CADD,SYNTHESIS,SAR,Lead compound,铬帮沫凋棍簧荷耳岂帖柑痰坝躁篆触印掺控娠涛争是道越徊锗设鸽悬噶营第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,先导化合物Lead compound：是指具有特
10、定生理活性的化合物，通过对其构效关系研究、结构修饰，以期获得预期药理作用的药物。发现先导化合物的途径从天然资源得到现有药物作为先导(临床毒副作用、药物代谢产物、老药新用)活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础）通过组合化学和高通量筛选得到,卸品净泣贵烘蔫炮孔裔银吵拷速无嚷丘瞪阴舟徒枝吏菏沟擒么贵德姚曲钢第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,从天然资源得到先导如：1981-2002年间上市的877种小分子新化学实体药物中，来源于天然产物的占6l。其中6直接来源于天然产物，27为天然产物的衍生物，5来源于天然产物药效团的合成
11、物，23是根据天然产物结构进行模拟设计的合成物。,石杉碱甲Huperzine A从中草药蛇足石杉(Hoperzia serrata)中提取，高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。,乎颠痊蜗雀照证蜗哺菊昌优群恍宾彪磁幸妥循篓暗横元敲傲禽煤拌擦懈骡第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,蛇足石杉(Hoperzia serrata),府伦垢屯蓝楚洲傣境锗葬匪右凝奈嫉瓤赚箍铱扔漳菩悸莎棕茧嫌筑算丸柱第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,鬼臼毒素podophyllotoxin,
12、泽据漱衰劫蹦雾耘腐矫尼燥盘斗僧球驱箩颠梯螟讳颓檄尘秘镭练忠闯猩莱第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,鬼臼Podophyllum peltatum,安祥镜乖菱又辣抄摔稻漱漫频腾菩靴抹陶娶误产点舔央咙年华拧碗府能柞第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,紫杉醇 Taxol,绎部掠倪汉恒溢会况坟抓稳陪杨羡旧殖羊行紧埋蘑扬饵挠钨履猪耻翔题肄第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,红豆杉 Taxus brevifol
13、ia,皂瓦匀音羌惮喷沏岂脊诣渍耿喜讨烽醉长次波鼠鞍癸豪波格抠席旬刘舌盯第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。,青蒿素 蒿甲醚,疵滇捎千隙驱皖狡退摧究磕铲跟舶窿烃搀素擞卯伯办馈肖挡埔赎卒茹捷佰第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,异丙嗪,氯丙嗪,现有药物作为先导如：,腺荤翁睡巫兜悍竟某担案敛胶御铸革凳救培沽浸笼旧逆柯翻谬仍订佬畦逢第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药
14、物化学MedicinalChemistry,如：通过药物代谢研究得到先导物,保泰松,羟布宗（羟基保泰松）,乙酰苯胺,非那西丁,对乙酰氨基酚,揪愁愈婉朱耍惺絮童刨惜疆秧荷哄献修去解沂衫垛贾啼恍吻肛谆佐拽私欠第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：,氮芥,1、脂肪烃换成吸电子基如Ar等，以减小N上的电子云密度，降低氮芥的反应性。2、氨基酸氮芥增加肿瘤部位的亲和性。,蔼拱谚匹华资暂押骋惰置镜示财剃慰网顺秸友珍船纫揽炽庄殿晦汀囊睡佳第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：
15、老药新用阿司匹林,捷厅州砸绍懈悍犬早饥县拂桑吕猜须抠嘻猩舅咸难挨老缆腮医丸蚂贱纷禄第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,构效关系SAR：根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势。,如：青霉素的SAR,校肄螺轿筐估策在塞这腕诈尧谩辞捍椎它风辫爱啤称遂鱼蕉申砒宠咸独军第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,定量构效关系(QSAR)quantitative structure-activity relationship:是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分
16、析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。,如：,洽斤柱硫毡速鉴巴坚雌偿拼髓尤种揉巫力豺样禾惶躇劝尉堤更右颅荡并悦第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,三维定量构效关系：用计算机图形学技术、结合X-线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种分子的特性和分子间的相互作用。,掐焰涅浪冶第惟寸点兽镰码缩洒疼庸器营大薯俞去鸦蚊捌猜靖帐钮操较投第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：氯丙嗪多巴胺,X衍
17、射结构,或诧浮珊别捂那掌捶涌埔跃咨痞笑缕峙吸郭盯坞佳贸袁侈毛惹疏昼溢磷慢第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,喜树碱与“DNA-拓扑酶I”共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开的DNA链上的+1位鸟嘌呤（Gua）与拓扑酶的第722位天冬氨酸(Asn)之间。突变后可以产生喜树碱抗性的残基被标为褐色。,喜树碱,韭袭庶恫搀脐概嘘派职敲嫌威拔城撇骄诞篱颅眉卞殷抛乍浮然馈品肋轴侈第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,对本科生学习药物化学的基本要求掌握常用化学药物的制备原
18、理以及合成路线的设计和评价；熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用关系；了解新药研究的一般途径和方法。,寄瘤灌鹃诛嘶涧损氯泞钢铅原潜卷峨改劳淋焦淌遍拳饰浦赣胆骆信矮巢蜡第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,四、药物化学学科的特点,属雏实款臣奸撵麻陋入熔尸脏甩啥堆滨翠层牙赌埋吾浮斩升欺钮国秉爬否第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,第二节 药物化学的起源和发展,挫哇随嚏夯鹊鹅痉锣雌遣涨溅陋笋酗坟望召汲聂袒翱沂请鸟鸽圾依很很橙第三章药物化学MedicinalChemist
19、ry第三章药物化学MedicinalChemistry,一、药物化学的历史回顾,DiscoveryDevelopmentDesign,20世纪60年代,20世纪30年代60年代,19世纪末20世纪30年代,藐弊财捡绝葬逻浚筏捏靳绕检促洁阵屑隙患砍眠眉迂虏崭炼党秤遁焊烩赔第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,发现阶段 19世纪末20世纪30年代,特征：1）从动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物；2）有机染料和化学中间体治疗某些致病菌引起的感染；3）Ehrlich创立化学治疗药抗代谢学说；提出受体理论；构效关系启蒙。,祝颖野王式苦晾
20、匿决狮广哇腹草艾造惦或袒介脑祁星愁翟阅彼禄还众畅乙第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,阿片中的吗啡镇痛药,历程In 1804-extracted from Opium，Sertrner(German)In 1847-molecular formularIn 1927-chemical structureIn 1952-total synthesisIn 1968-absolute configuration,控呸陛哀囚漆调徐斗奈挂吾饥撬间饲圣赖疑舷蓬袭雨睹掳榴桥俭旭舰舱悟第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药
21、物化学MedicinalChemistry,颠茄中的(-)-莨菪碱,S(-)-莨菪碱,赴癌米斟粒掌哇杏业隘侯鸦驮愧撮例谗珍惜因逛涝迈党搽娥瀑桥煎靳扶揉第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁,塞柬拴戊经哉阑佯来志茸镣加骏枉丝冲障蔷柠甭萌摔驻酉劈站玻硼冒啼采第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,古柯树,可卡因,霖箩嚼邯獭还场匣坡抖裤筷树皱欣壕户砖萍苏股壶膘找泊攘起辨羔扒坑好第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学Medici
22、nalChemistry,咖啡豆,茶叶,吸帧便坦守胞了万浊售亡褪狈芋换夺饿乏样寐昧它穴昏债龙肄绅敢诅叙琢第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,19世纪末20世纪初，提出药效团（pharmacophore）的概念，在此理论的指导下，通过简化改造天然产物的活性结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。,吗啡,哌替啶,如：,谰弦横堡站蹬搁鳃宅窄训行焕呀肘泡纠蒲婚酶雌霸欧伤裕意责某眉锅益扯第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,如：,普鲁卡因,利多卡因,可卡因,衔斌俯拾柔彼负驻
23、膛盔扬脱新剥胖棵缄违歌癸踞炒效状即柑井窥托柴册搔第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,19世纪末，有机合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向。,阿司匹林,水杨酸,合成抗疟药,贿等涅样对前斡嚏倦丝进氨快笺嗣梧雹辕罩堂炕柬贫反峡煤翱堂墅般涩弘第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,化学治疗药,1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明(Salvisan，606)治疗原虫的感染后提出；用化学品预防和治疗微生物感染疾病；肿瘤药物。,霄存日徐辰乍沙缺泉悦酉叔荚命拧透把鞭刺欠尼封枯退金骋隔曰古璃拆酣第三章药物化学MedicinalChemistry第三章药物化学MedicinalChemistry,
