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1、-内酰胺类抗生素,青霉素类、头孢菌素类及其他-内酰胺类化学结构中含有-内酰胺环的抗生素,特点1.抗菌活性强、抗菌谱广2.疗效高、毒性低3.品种多,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制药复方制剂,分 类,作用机制,-内酰胺环与菌体内的青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)结合，抑制转肽酶介导的肽聚糖链交叉联结，抑制细菌细胞壁合成胞壁缺损，菌体膨胀、裂解。激活细菌自溶酶(autolysins)菌体溶解，死亡。对繁殖期细菌作用较静止期细菌强！,细菌产生内酰胺酶(-lactamase)，使药物水解失效；BJM分类法菌体内青霉素结合蛋白结构改变，抑制
2、药物与靶蛋白结合，而产生耐药；陷阱机制：内酰胺酶与耐酶的抗生素结合，使其滞留在胞膜间隙，不能到达作用靶位细菌外膜通透性改变，抑制药物入膜；增强外排：细菌胞质膜上存在主动外排系统。自溶酶的减少：杀菌作用下降或仅有抑菌作用。,耐药机制,母核(6-氨基青霉烷酸，6-APA)：抗菌活性必需（A)噻唑烷环。（B）-内酰胺环R侧链：与抗菌谱和药动学特性相关,青霉素类的基本结构,第一节 青霉素类(penicillins）,分类,青霉素G(penicillin G，苄青霉素)来源：青霉菌，唯一临床使用的天然青霉素。化学特性：1.侧链为苄基，苄青霉素；2.有机酸，常用钠盐或钾盐；3.干粉稳定；4.易溶于水，水溶
3、液极不稳定，可生成具抗原性的降解产物，故需临用前新鲜配制。,一、窄谱青霉素,【体内过程】,一般采用肌内注射，不宜口服。主要分布于细胞外液，脂溶性低，不宜进入血脑屏障，但脑膜炎时大剂量可使脑脊液中达有效浓度。10%经肾小球过滤，90%经肾小管分泌排出；t1/2约为0.51h，作用维持时间46小时。,革兰阳性球/杆菌革兰阴性球菌少数革兰阴性杆菌-作用较弱螺旋体放线菌,抗菌作用强，但抗菌谱较窄。,对病毒、真菌、支原体、立克次体无效。哺乳细胞无细胞壁，因此对人和动物毒性小。,【抗菌作用】,1.革兰阳性菌感染,革兰阳性球菌感染溶血性链球菌：咽炎、中耳炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、猩红热等肺炎链球菌：大叶性肺
4、炎、支气管炎、脓胸等敏感的金葡菌：疖、痈、骨髓炎、败血症等草绿色链球菌、肠球菌：心内膜炎革兰阳性杆菌感染：配合抗毒素血清治疗白喉杆菌：白喉、白喉带菌者破伤风杆菌：破伤风产气荚膜杆菌：气性坏疽,革兰阴性球菌感染脑膜炎球菌：流脑淋球菌：淋病革兰阴性杆菌感染（少数）流感嗜血杆菌：呼吸道感染杜克嗜血杆菌：软性下疳百日咳杆菌：百日咳,2.革兰阴性菌感染,3.螺旋体感染 梅毒、雅司螺旋体：梅毒、雅司(首选)钩端螺旋体：钩体病 回归热螺旋体：回归热4.放线菌感染 局部肉芽肿样炎症、脓肿、肺感染、多发性瘘管、脑脓肿,【不良反应】,过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)药疹和血清病型反应（多但不严重）过敏性休克（
5、少见而严重致死）主要防治措施：详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用；避免滥用和局部用药；避免在过度饥饿时用药；不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用；注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试；药物必须临时配制；注射后应观察半小时；一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素。,赫氏反应(herxheimer reaction)在治疗梅毒、螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原的关系。其他不良反应局部疼痛：肌注钾盐较明显；高钾、高钠血症：大剂量静脉给药可发生；青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴可发生。,青
6、霉素G的缺点,1.窄谱2.不耐酸3.不耐酶4.易过敏,与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用，但不能混合静脉给药；磺胺类、红霉素类、四环素类和氯霉素类等抑菌药和内酰胺类抗生素有相互拮抗作用；不能与重金属尤其是铜、锌、汞配伍。,药物相互作用,特点：耐酸可口服；不耐酶、窄谱，类似青霉素；仅用于轻度敏感菌感染、恢复期巩固治疗、预防感染复发。,青霉素V(penicillin V,苯氧甲青霉素),异噁唑类：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林特点：耐酸、耐酶，抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低。临床应用用于耐青霉素G的金葡菌感染的治疗；,耐酸、耐酶青霉素类,氨基青霉素特点：广谱：对G+菌作用略次于青霉素G，对
7、肠球菌有较好作用，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌无效；耐酸可口服；不耐酶，对耐药金葡菌感染无效。氨苄西林(ampicillin)：主要用于治疗伤寒、副伤寒、呼吸道、尿道感染等。阿莫西林(amoxycillin，羟氨苄西林)：对肺炎球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强，口服吸收较好。,三、广谱青霉素,特点：对G+菌作用不及青霉素G，对肠球菌作用弱，对G-菌作用强且抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效；不耐酸，不耐酶。羧基青霉素 羧苄西林(carbencillin，羧苄青霉素)：抗铜绿假单胞菌、变形杆菌；常与庆大霉素联用起协同作用(但不能混合在同一容器中)。,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,磺基青霉素 磺苄
8、西林(sulbenicillin)：抗铜绿假单胞菌比羧苄西林强，常用于泌尿生殖道和呼吸道感染。脲基青霉素 哌拉西林(piperacillin，氧哌嗪青霉素)：血浆蛋白结合率低,脑中浓度较高；G菌作用强，并对各种厌氧菌有效。呋苄西林(furbenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin)。,美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、替莫西林(temocillin)特点：对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱；不耐酸，不耐酶。用于尿路感染，对大肠埃希菌感染者疗效好。,五、抗革
9、兰阴性菌的青霉素,母核(7-氨基头孢烷酸/7-ACA)：-内酰胺环+噻嗪环；-内酰胺环对抗菌活性起重要作用。侧链：R1影响抗菌谱和对-内酰胺酶的稳定性；R2影响其体内过程、抗菌谱及某些药理特性。,第二节 头孢菌素类(cephalosporins),特点：抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶稳定性高、过敏反应发生率低按抗菌谱、耐药性、肾毒性等不同分类第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢拉定第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢利定,1.多数需注射给药，但头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等药耐酸可口服；2.吸收后分布良好，能透入各组织，易透胎盘，进滑
10、囊液、心包液。头孢呋辛和第三代头孢菌素能分布前列腺、房水和胆汁，透过血脑屏障；3.一般经肾排泄，但头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄，头孢曲松t最长(8h)。,体内过程,常用头孢菌素的临床应用,【不良反应】,1.过敏反应：与青霉素有部分交叉(5%10%)，偶见过敏性休克，对青霉素过敏者慎用；2.肾毒性：常见于第一代头孢菌素；3.肠道菌群失调：二重感染，第三、四代偶见；4.醉酒样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢，治疗期间或停药三天内禁酒；5.大剂量下还可能发生低凝血酶原血症或血小板减少。,第三节 其他-内酰胺类,一、头霉素类(cepharmycins)头孢西丁、头孢美唑：抗菌谱同第二代头孢菌素对
11、厌氧菌有良效，对-内酰胺酶酶高度稳定；用于盆腔、腹腔和妇科的混合感染。不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等,虽有-内酰胺环，但是没有青霉素类与头孢菌素类典型结构，故又称非典型-内酰胺类抗生素。,拉氧头孢、氟氧头孢：抗菌谱与抗菌作用同第三代头孢菌素对酶高度稳定，CFS、痰液中含量高，t1/2，对厌氧菌作用强。临床应用：用于尿路、呼吸道、胆道感染及脑膜炎、败血症等。不良反应：皮疹，偶见低凝血酶原血症或血小板功能障碍。,二、氧头孢烯类(oxacephalosporins),亚胺培南(imipenem)广谱、强效、耐酶。体内易受肾脱氢肽酶降解失效，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比成复方
12、注射剂泰能(tienam)。临床应用：G+和G-需氧菌和厌氧菌导致的各种严重感染。不良反应：胃肠反应、中枢神经系统反应及肾损害。美罗培南(meropenem)对肾脱氢肽酶稳定，中枢神经系统毒性轻。,三、碳青霉烯类(carbopenems),氨曲南(aztreonam)第一个用于临床的单环-内酰胺类抗生素 具耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏等优点，对需氧G菌有强效。用于青霉素过敏患者及常用作氨基苷类的替代品。,四、单环-内酰胺类(monobactams),克拉维酸(clavulanicacid),他唑巴坦(tazobactam),舒巴坦(sulbactam),(-lactamase inhibitors),本身作用微弱，但能与-内酰胺酶形成稳定复合物后抑制其活性。增强与联用的-内酰胺类抗生素的抗菌活性。,五.-内酰胺酶抑制剂,
