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1、2023年POEMS综合征的诊断和治疗(全文)摘要POEMS综合征是罕见的浆细胞异常增殖导致的副肿瘤综合征，主要表现为脱髓鞘性周围神经病及多系统受累。其诊断的主要标准包括多发性周围神经病、克隆性浆细胞增殖、硬化性骨病变、血管内皮生长因子升高、卡斯尔曼病；次要标准包括脏器肿大、内分泌异常、特征性皮肤改变、视乳头水肿、血管外容积增加、血小板增多。详细的病史、体检及必要的辅助检查包括骨X射线体层摄影检查、血管内皮生长因子测量、骨髓活组织检查、肌电图等，可协助该综合征与慢性炎性脱髓鞘性周围神经病以及其他浆细胞疾病(包括淀粉样变性、骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白病周围神经病)相鉴别。早期诊断和治疗可
2、明显改善疾病的预后。POEMS综合征是一种罕见的由单克隆浆细胞异常增殖导致的副肿瘤综合征，主要表现为脱髓鞘性周围神经病及多系统受累。本病最早于1956年被Crow1描述，1968年被Fukase描述,Nakanishi等2称之为Crow-Fukase综合征，也有人称之为Takatsuki综合征3oBardwick等4于1980年根据该疾病主要症状的首字母：多发性神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(Organmegaly)、内分泌异常(endocrinopathyM蛋白(m-protein皮肤改变(skinchanges),提出了POEMS综合征的命名方式。该综合征还有其他重要特征
3、，包括视乳头水肿、血管外体液容量增加、硬化性骨病变、血小板增多、红细胞增多、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)水平增加、易栓、肺功能异常。止匕外，还有Castleman病的变异型。根据日本2003年的全国范围调查，其发病率大约为0.3/1000005o该病发病机制不清，可能与细胞因子失衡相关。POEMS综合征患者浆细胞中的VEGF水平升高，可能与其一些临床表现、疾病活跃程度相关，但目前认为VEGF并不是主要致病的细胞因子6o我们主要临床特点、实验室检查、诊断和治疗几个方面对POEMS综合征进行回顾。一、临床表现(-)多发性周围神经病多发
4、性周围神经病为隐袭起病、逐渐进展的感觉运动性周围神经病。患者通常首先出现感觉症状,从双下肢远端起病,逐渐向近端发展，多为麻木，部分患者出现感觉过敏、疼痛，随疾病进展出现双下肢远端、双手无力、肌肉萎缩，行走步态异常。随着病程进展，运动症状较感觉症状突出。除视乳头水肿外，通常不累及脑神经及自主神经3,6O所有的POEMS综合征患者均存在多发性周围神经病表现，这也是诊断POEMS综合征的必要条件。(二)皮肤改变68%89%的POEMS综合征患者有皮肤改变7o以局部或广泛色素沉着最为常见，患者还可能出现皮肤变厚、血管瘤、多毛、肢端发绢、多血质、白甲等表现6,7,8o（）内分泌异常67%84%的POEM
5、S综合征患者会出现内分泌异常7o其中性激素低下最为常见，表现为男性睾酮水平低下、乳房发育，女性月经不规律。部分患者泌乳素升高。糖尿病和甲状腺功能减退常见，肾上腺轴受累和甲状旁腺功能减退少见。（四）水肿由于血管外体液容量增加，24%89%的POEMS综合征患者有周围性水肿，通常表现为踝部可凹性水肿。（五）脏器肿大45%85%的POEMS综合征患者有脏器肿大，包括肝、脾、淋巴结。体检可发现肝脾肿大。（六）动脉和（或）静脉血栓栓塞27%30%的POEMS综合征患者会发生血栓栓塞，其中最常见的为卒中9z10z11o大部分栓塞事件发生在疾病活动期90二、实验室检查(-)肌电图POEMS综合征患者肌电图提
6、示髓鞘合并轴索损害5,12,13,14,15o运动及感觉神经传导检测提示传导速度减慢，远端潜伏期延长；传导阻滞及波形离散罕见；可伴有复合肌肉动作电位(compoundmuscleactionpotential感觉神经动作电位(sensorynerveactionpotential)波幅降低，下肢明显，可能不能引出波形。针电极肌电图可见到周围神经损伤区域的肌肉失神经和神经源性损害。神经传导测定和针电极肌电图为诊断POEMS综合征周围神经病的损伤范围及程度的客观指标16o(二)腰椎穿刺大部分POEMS综合征患者可有颅压轻度增高脑脊液细胞计数通常正常，蛋白定量常增高2,8O()血液检查1 .血清或尿
7、免疫固定电泳可发现寡克隆蛋白且M蛋白多为IgG或IgA入型。2 .约半数PoEMS综合征患者的血常规检测存在血小板增多17o3 .血浆或血清VEGF检测发现，血浆VEGF200pgml或血清VEGF1920pgmlo4 .内分泌检查可能提示睾酮水平降低、泌乳素水平增高、肾上腺皮质功能异常、甲状腺功能减低、血糖升高等。（四）其他检查1 .骨放射检查：X射线体层摄影或CT可见骨硬化性病灶，也可见溶骨性病灶伴有硬化边缘,核医学检查可见病灶葡萄糖代谢增高。2 .骨髓活组织检查（活检）:约2/3的POEMS综合征患者可见浆细胞克隆；半数患者可见被浆细胞环绕的淋巴细胞聚集。3 .脏器超声：提示肝脾、淋巴结
8、肿大，腹水、心包积液、胸腔积液。4 .神经超声：周围神经及神经根可见轻度、较为均匀的增粗18o5 .腓肠神经活检：可见不同程度的节段性脱髓鞘和（或）轴索变性，以轴索变性和神经外膜的新生血管为主要表现19o腓肠神经活检在高度怀疑淀粉样变和血管炎性周围神经病时有鉴别意义，但并非POEMS综合征周围神经病诊断所必需16o三、诊断临床表现为亚急性或慢性进行性多发运动感觉周围神经病的患者，当合并以下表现时，需考虑POEMS综合征的可能性：寡克隆蛋白血症（特别是入轻链血小板增多、水肿、视乳头水肿。2003年国际骨髓瘤协作组发表了POEMS诊断标准17,并于2007年进行了修订20,2017年进一步修订21
9、o诊断需要满足2条强制标准、至少1条主要标准及至少1条次要标准。强制标准：（1）存在多发性周围神经病（脱髓鞘为典型类型）；（2）存在单克隆浆细胞增殖性疾病（绝大部分为入型主要标准：（1）存在Castleman病；（2）存在硬化性骨病变；（3）VEGF水平升高。次要标准：（1）血管外体液容量增加（周围性水肿、胸腔积液、腹腔积液）；（2）内分泌异常（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺、胰腺）；（3）皮肤改变（色素沉着、多毛、肾小球样血管瘤、多血质、肢端发绢、白甲）；（4）视乳头水肿，血小板增多/红细胞增多。其他症状或体征包括:杵状指、体重下降、多汗、肺动脉高压/限制性肺病、易栓、腹泻、维生素B1
10、2水平降低。四、鉴别诊断POEMS综合征主要需和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingPolyradiculoneurolathy,CIDP)以及其他浆细胞疾病包括轻链淀粉样变性、骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白血血monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)周围神经病相鉴别6,7O()CIDP部分POEMS综合征患者以慢性或亚急性进展性对称性周围神经病为首发表现，肌电图提示脱髓鞘改变，易被误诊为CIDPoPOEMS综合征患者下肢远端肌肉无力萎缩明显,而经典型ClDP患者
11、近端、远端肌肉均有无力，上肢、下肢常同时受累；POEMS综合征下肢远端疼痛常见，而ClDP患者疼痛少见且较轻。体格检查方面，皮肤改变、水肿、视乳头水肿、肝脾肿大提示POEMS综合征的可能。应当对所有怀疑CIDP的患者进行血免疫固定电泳的检测以检测有无M蛋白，必要时进行血VEGF的检测。电生理方面,POEMS综合征相对CIDP,其髓鞘损害相对均一，轴索损害相对严重。POEMS下肢运动传导波幅降低更明显；运动末端潜伏期延长相对较轻，末端潜伏期指数(terminallatencyindex,TLI)高，提示中间段神经脱髓鞘较远端明显；传导阻滞及波形离散少见13o神经超声方面，与CIDP相比，POEM
12、S综合征患者的周围神经及神经根表现为轻度、较为均匀的增粗18JO神经活检病理方面,POEMS综合征与CIDP相比，轴索变性和神经外膜新生血管明显，而CIDP内膜炎症、洋葱球形成明显19o（二）淀粉样变性周围神经病淀粉样变性周围神经病为淀粉样物质沉积于周围神经引起的一组严重的进行性感觉、运动周围神经病，伴自主神经功能障碍，主要类型包括轻链型淀粉样变性、家族性淀粉样变性、继发性淀粉样变性。POEMS综合征心脏、肾脏受累少见，而淀粉样变性常累及心脏、肾脏。淀粉样变性累及神经系统的特征为小纤维神经病及自主神经受累，痛性感觉异常和自主神经功能低下通常在疾病早期出现6,16o肌电图方面,淀粉样变性周围神经
13、病多以轴索损害为主，也有部分患者有脱髓鞘表现。腓肠神经活检可见偏振光下苹果绿样物质沉积或刚果红染色阳性可诊断淀粉样变性周围神经病。（三）多发性骨髓瘤少数多发性骨髓瘤的患者会有周围神经受累，占3%13%221不伴有淀粉样变时，典型骨髓瘤的周围神经受累为长度依赖的、以轴索为主的感觉运动性多发神经病，通常不伴有神经痛和自主神经受累；伴有淀粉样变的典型骨髓瘤，其周围神经病则与轻链型淀粉样变性类似，为远端对称性轴索性小纤维周围神经病，以感觉为主，伴有疼痛和自主神经受累。多发性骨髓瘤骨髓受累为痛性溶骨性病变，而POEMS综合征骨髓受累为无痛性骨硬化性病变。多发性骨髓瘤的M蛋白定量3g,而POEMS综合征M
14、蛋白多为少量。在电生理方面，多发性骨髓瘤相关周围神经病通常为轴索损害，而POEMS综合征有明显的脱髓鞘损害。(四)MGUS合并周围神经病副蛋白血症提示B细胞克隆性增殖,可能为恶性也可能为MGUSoMGUS可能为IgM.IgA或IgG型，MGUS相关周围神经病为一组异质性疾病。其中在IgM型MGUS相关的周围神经病中,50%有抗髓鞘相关糖蛋白(myelin-associatedglycoprotein,MAG)抗体阳性，称为抗MAG抗体相关周围神经病。考虑抗MAG抗体为致病性，临床表现为远端为主的慢性进行性对称性周围神经病，以感觉为主，运动症状轻，常伴有共济失调、震颤。电生理检查提示脱髓鞘性周围
15、神经病，远端速度减慢明显，TLI0.25,不伴传导阻滞。而IgG和IgA型MGUS合并周围神经病时,如为脱髓鞘性则临床和电生理与经典CIDP相同,考虑MGUS为并发而并非致病性，治疗原则与CIDP相同，定期监测；如为轴索性，则难于与慢性特发性轴索型周围神经病相鉴别23,24o五、治疗及预后（-）原发病的治疗POEMS综合征的治疗主要基于浆细胞浸润的程度。根据有无弥漫骨髓受累区分。1 .不伴弥漫骨髓受累的POEMS综合征患者的治疗：对于单个骨髓病变，熊崎骨髓活检未发现克隆性浆细胞的患者，推荐放射治疗。2 .伴有弥漫性骨髓受累的POEMS综合征患者的治疗：一旦有弥漫骨髓受累，单纯放射治疗不能治愈。
16、如果浆细胞瘤较大，可先将放射治疗作为初始治疗。在系统性治疗方面，由于缺乏随机临床试验，治疗方案推荐均来源于有限的临床试验和病例系列报道。系统性治疗包括马法兰-地塞米松、环磷酰胺-地塞米松、外周血干细胞移植、来那度胺-地塞米松、沙利度胺-地塞米松、硼替佐米。单纯静脉丙种球蛋白或血浆置换无效。此外，由于POEMS综合征患者血栓风险增加,建议预防性使用抗血小板药物治疗9o（二）周围神经病治疗161 .病因治疗：同于POEMS综合征的治疗。2 .神经营养修复治疗：可选择多种B族维生素（如甲钻胺、硫胺素等）针对神经营养修复治疗。3 .对症治疗:对伴有神经痛的患者可选择治疗神经痛的药物改善生活质量,如三环
17、类抗抑郁药、普瑞巴林、加巴喷丁或5羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（度洛西汀或文拉法辛）可作为一线治疗25,26o（）对症支持治疗所有患者均需要血液科、神经科、康复科、内分泌科、放射治疗科等科室的多科协作治疗。可根据需要进行矫形器的佩戴、理疗，患者如有严重神经肌肉无力，必要时可行持续正压气道通气（continuouspositiveairwaypressure）70（四）监测治疗反应治疗后的神经系统恢复通常有滞后,常在治疗完成后6个月开始恢复,23年后达到最大效果。而其他如水肿、视乳头水肿、皮肤改变通常更早开始恢复7o建议根据以下几方面来监测患者的治疗反应:（1）根据修订的淀粉样变反应标准来
18、监测血液学反应；（2）VEGF变化；（3）氟代脱氧葡萄糖-PET反应；（4）单个器官的反应，如周围神经病的评估、肺功能监测、血管外容积等7Jo（五）预后POEMS综合征的预后较多发性骨髓瘤好。总体来说，在现代医学的治疗手段下,POEMS综合征患者的6年无进展存活率超过50%7,中位生存期为184个月270并且近年来随着治疗方案的进步，患者的总体生存率明显增高27o六、总结POEMS综合征是累及神经系统、血液系统、皮肤、内分泌系统等多个系统的综合征。对于脱髓鞘性周围神经病合并M-蛋白血症的患者，均需考虑POEMS综合征的可能性。病史、体检及其他的辅助检查包括骨X射线体层摄影检查、VEGF测量、骨髓活检、肌电图等，可协助该病与其他疾病进行鉴别诊断,包括CIDP、淀粉样变性、多发性骨髓瘤、MGUS合并周围神经病等。正确的诊断和早期治疗可明显改善POEMS综合征患者的预后。
