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1、1,吉林省百年六福堂药业有限公司,质量管理培训,2,第一章总则,第一条根据中华人民共和国药品管理法和中华人民共和国药品管理法实施条例的有关规定,制定本规范。第二条本规范是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第三条本规范分为药品生产质量管理的基本要求，某些药品生产质量管理的特殊要求，以附录的形式发布并根据情况随时修订。,3,第四条药品生产企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平。第五条本规范不包括有关
2、环境保护、劳动安全方面的管理要求。第六条本规范执行的基础是诚实守信，执行过程中的任何虚假、欺骗行为都是对本规范的严重背离。,4,第二章质量管理,第一节基本要求第七条药品生产企业应建立并实施质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准，并避免让患者承受安全、疗效和质量的风险。第八条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。,5,第九条企业必须建立涵盖药品生产质量管理规范（GMP）和质量控制（Q
3、C）的全面的质量保证（QA）系统，应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。第十条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。,6,第二节质量保证,第十一条质量保证是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总和。第十二条药品生产的质量保证系统应确保符合下列要求：（一）药品的设计与研发_应考虑GMP的要求；（二）明确规定生产和质量控制活动，并实施GMP；（三）明确管理职责；（四）保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；,7,（五）确保中间产品所需的控制以及其他中间控制得到实施；（六）确保验证的实施；（七）严格按各
4、种书面规程进行生产、检查、检验和复核；（八）只有经产品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售；（九）有适当的措施保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；（十）制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,8,第三节GMP,第十三条GMP 是质量保证的一部分，它是确保药品生产持续稳定符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的一系列活动。GMP 的基本要求如下：（一）明确规定所有的药品生产工艺，并能通过系统回顾历史情况证明所有的生产工艺能持续稳定地生产出符合注册批准或规定的要求、质量标准
5、和预定用途的药品；（二）关键生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）已配备GMP必需的所有资源，包括：,9,1.具有适当资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和场所；3.适当的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。,10,（四）使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和操作规程；（五）操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；（六）生产全过程有手工或仪器的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录。（七）药品生产、发放的所有记录妥善保存，查阅方便，可追溯每一批药品的全过
6、程；（八）尽可能降低药品发放的质量风险；（九）具有有效的_药品召回系统，可召回任何一批已发放销售的产品；（十）审查上市药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。,11,第四节质量控制,第十四条质量控制是 GMP 的一部分，涉及取样、质量标准、检验；同时也涉及组织机构、文件以及物料或药品的放行，它确保完成必要及相关的检验，确保只有符合质量要求的物料方可投入使用，符合质量要求的成品方可发放销售。第十五条质量控制的基本要求如下：（一）应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应有经批准的操作规程，用于对原辅料、包装材
7、料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验，必要时进行环境监测，以符合GMP的要求；,12,（三）由质量管理部门批准的人员，按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样；（四）检验方法应经过验证；（五）应有手工或记录仪完成的各种记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，各种偏差均经过调查并有完整的记录；（六）成品的活性成分符合药品注册批准所规定的定性、定量要求，达到规定的纯度标准，成品采用适当的包装材料包装并已正确贴签；（七）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；产品质量回顾分析包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；,13
8、,（八）只有经产品放行责任人审核、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行；（九）原辅料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同；（十）制订、验证和实施所有质量控制操作规程，确保物料和产品容器上的标识正确无误，确保监测产品的稳定性，参与产品质量投诉的调查等。所有这些活动都应按照批准的书面规程进行，并做好相关记录。,14,第五节质量风险管理,第十六条质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护
9、患者的目标相关联。第十八条质量风险管理过程中，努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,15,出淤泥而不染,濯清涟而不妖,第三章机构与人员,16,第一节基本要求,第十九条企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作，应明文规定每个部门和每个岗位的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP基本要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第二十条药品生产企业应建立管理机构，并有组织机构图。企业应设立质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质
10、量控制部门。企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。,17,第二十一条质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门人员的职责不得委托给其它部门的人员。第二十二条不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给具有相当资质的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。,18,第二节关键人员,第二十三条关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和产品放行责任人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责
11、人和产品放行责任人可以兼任。在大型企业中，生产管理负责人、质量管理负责人的职能可以委托给本部门其他有适当资质的人员。第二十四条企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照GMP 要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。,19,第二十五条生产管理负责人（一）生产管理负责人的资质生产管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有三年从事药品生产的实践经验，并至少经过一年药品生产管理的实践培训。如有三年从事药品质量管理的实践经验，则从事药品生产的实践期限可以减少一年半。（二）生产管理
12、负责人一般有下列职责：1.确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量；2.确保严格执行生产工艺规程；,20,3.批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程；4.确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理部门；5.检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；6.确保完成各种必要的验证工作；7.协助质量管理部门批准和监督物料的供应商；8.确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,21,第二十六条质量管理负责人（一）质量管理负责人的资质质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有五年药品质量管理的实践经验，从事过药品定性、定
13、量分析以及与药品质量保证相关的检验和检查工作，并至少经过一年药品质量管理的实践培训。（二）质量管理负责人一般有下列职责：1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；2.评价各种批记录；,22,3.确保完成所有必要的检验；4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；5.审核和批准所有与质量有关的变更；6.确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；7.批准并监督委托检验；8.检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；9.确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；,23,10.确保完成自检；11.批准和监督物料的供应商；12
14、.确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；13.确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14.确保完成产品质量回顾分析；15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,24,第二十七条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责：（一）批准和修订书面操作规程和文件；（二）批准产品的生产工艺规程；（三）监控厂区卫生；（四）确保关键设备和仪表经过校准并在校准有效期内；（五）确保完成生产工艺验证；,25,（六）确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际需要调整培训安排；（七）批准和监督受托生产企业
15、；（八）确定和监控物料和产品的贮存条件；（九）保存记录；（十）监控GMP执行状况；（十一）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。,26,第二十八条产品放行责任人（一）产品放行责任人的资质产品放行责任人应至少具有药学或相关专业（如：医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。（二）产品放行责任人应至少接受所有相关专业基础学科（如：物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训
16、，方能独立履行其职责。产品放行责任人应能提供足够的证据资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。,27,（三）产品放行责任人有下列职责：1.必须保证每批放行药品的生产、检验均符合中华人民共和国药品管理法及药品注册批准或规定的要求和质量标准；2.在任何情况下，产品放行责任人必须在药品放行前以文件形式（如放行证书）做出对上述第1条的保证，并在产品放行记录上及时记录，以供查阅，该产品放行记录应至少保存至药品有效期后一年。（四）产品放行责任人通常应为质量管理负责人；如企业有一名以上的产品放行责任人，则产品放行责任人应遵从质量管理负责人的安排，其职能只可委托给同一企业内其它产品放行责任人。（五）应制订书
17、面规程确保产品放行责任人的独立性，企业法人代表、企业负责人和其他人员不得干扰产品放行责任人独立履行职责。,28,第三节培训,第二十九条企业应指定专人负责培训管理的工作，培训应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。第三十条与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。第三十一条高污染风险区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）工作的人员应接受专门的培训。第三十二条在培训过程中，应对质量保证的概念
18、以及所有有利于理解和执行质量保证的措施充分进行讨论。,29,第四节人员卫生,第三十三条所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。第三十四条为满足企业的各种需要，应建立详细的人员卫生操作规程，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的操作规程。生产区和质量控制区的每个工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。第三十五条企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。,30,第三十六
19、条企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。第三十七条应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先告知有关情况，尤其是有关个人卫生和穿着工作服的要求，并提供指导。第三十八条任何进入生产区的人员均应穿着工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。,31,第三十九条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第四十条生产区、仓储区应禁止抽烟和饮食，或存放食品、饮料、烟草和个人使用的药品等杂物和非生产性物品。第四十一条操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。第四
20、十二条员工应正确洗手、更衣。,32,第四章厂房与设施,33,第四章厂房与设施,34,第一节基本要求,第四十三条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。第四十四条应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。第四十五条企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。,35,第四十六条应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应
21、按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十七条厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十八条厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。第四十九条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。,36,第五十条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。第五十二条生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净度级别要求合理布局。第五十三条应根据药品品种、生产操作要求
22、及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10 帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置与管理。,37,第五十四条生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操
23、作发生遗漏或差错。第五十五条原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。第五十六条各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十七条排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。,38,第五十八条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十九条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间）应保持相对负压，应采取专
24、门的措施避免交叉污染并便于清洁。第六十条用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。第六十一条生产区应有足够的照明，应特别注意在线灯检区的照明控制。第六十二条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得对药品带来质量风险。,39,第三节仓储区,第六十三条仓储区应有足够的空间，以有序地存放各类物料和产品：原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品，包括待验、合格、不合格、退货或召回的产品等。第六十四条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁和干燥，应有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、光照），并进
25、行检查和监控。第六十五条仓储区的安全性条件应能满足所贮存的物料或产品的需要。第六十六条收发区应能保护物料和产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保物料和产品在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。,40,第六十七条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应单独隔离存放。第六十八条印刷包装材料是确保药品标识正确的关键，应特别注意安全贮存，应限制未经批准人员进入存放印刷包装材料的区域。第六十九条通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储区取样，则应特别注意防止污染或交叉污染
26、。,41,第四节质量控制区,第七十条质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也应彼此分开。第七十一条实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。第七十二条必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。第七十三条处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。第七十四条实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造
27、应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。,42,第五节辅助区,第七十五条休息室应与生产区、仓储区和质量控制区分开。第七十六条更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。第七十七条维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。,43,第五章设备,44,第一节基本要求,第七十八条设备的设计、大小、选型、安装、改造和维护必须符合药品生产要求。设备的设计和布置应尽可能降低发生污染、交叉污染和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十九条应建立设备使用、清洁、维护和维修
28、的操作规程，并保存相应的操作记录。第八十条应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。,45,第二节设备的设计和安装,第八十一条设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定用途，其安装方式应有利于防止差错或污染。生产设备的设计还应便于彻底清洁。第八十二条生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。第八十三条应配备具有适当量程和精密度的衡器、量具、仪器和仪表，用于药品的生产和控制。,46,第八十四条应注意洗涤、清洁设备的选型和使用方式
29、，以避免这类设备成为污染源。第八十五条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。第八十六条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。,47,第三节设备的维护和维修,第八十七条设备的维和维护不得影响药品质量。第八十八条应制订设备的预防性维护计划和操作规程。设备的维修和维护应有相应的记录。第八十九条经改造或重大维修的设备应重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。,48,第四节设备的使用、清洁及状态标识,第九十条主要生产操作和检验设备都应有明确的操作规程。第九十一条生产设备应只在确认的参数范围
30、内使用。第九十二条应按详细规定的书面规程清洁生产设备，规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应规定设备生产结束至清洁前的最长间隔时限。,49,第九十三条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。第九十四条用于药品生产的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用
31、、清洁和维修情况以及日期、时间、所生产的药品名称、规格和批号等。第九十五条生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、生产批号）；没有内容物的应标明清洁状态。第九十六条应尽可能将闲置不用的设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。第九十七条主要固定管道应标明内容物名称和流向。,50,第五节校准,第九十八条校准应确保关键生产和检验的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器所得出的数据准确可靠。第九十九条应按照书面规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使
32、用范围。第一百条应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。,51,第一百零一条衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。第一百零二条超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第一百零三条如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。,52,第六节制药用水,第一百零四条药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为
33、制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合中华人民共和国药典的相关要求。第一百零五条饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合中华人民共和国药典的质量标准。第一百零六条水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第一百零七条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。,53,第一百零八条应对制药用水及原水水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零九条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水的可采用70
34、以上保温循环。第一百一十条应按照书面规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道（如清洁、消毒用的管道、生产用临时连接管道），并有相关记录。书面规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。,54,第六章物料与产品,55,第一节基本要求,第一百一十一条必须确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应符合药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放和使用，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。第一百一十二条应由称职的并经过培训的人员从事物料采购、贮存、发放的操作和管
35、理。第一百一十三条所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存及发运均应按照书面规程或工艺规程执行，并有记录。第一百一十四条物料和产品的运输应能满足质量保证需要，运输条件应予验证。,56,第一百一十五条物料应购自符合药品注册要求的生产商，应有对主要物料生产商进行质量审计或评估的系统。第一百一十六条物料必须从质量管理部门批准的供应商处采购，应尽可能直接向生产商购买。物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按书面规程对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还应对新的供应商进行现场审计，并需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。第一百一十七条所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自与质
36、量管理部门批准的供应商处，且有供应商的检验报告。物料的外包装应贴签标注规定的信息，必要时，还应进行清洁。,57,第一百一十八条发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应进行调查和记录，并向质量管理部门报告。第一百一十九条所有到货物料和成品在接收或生产后应立即按待验要求存放，直至放行使用或放行上市。第一百二十条所有物料和产品应在生产企业规定的合适条件下，有序分批储存和周转。第一百二十一条所有物料和产品的发放应符合先进先出和近效期先出的原则。第一百二十二条如使用完全计算机化的仓储管理系统，则应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。,58,第二节原辅料,第一
37、百二十三条进口原料药应符合药品进口管理办法的规定。第一百二十四条药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。第一百二十五条每次收货时，应检查容器外包装的完整性、密封性，且交货单与供应商标签的内容一致。检查应有记录。第一百二十六条如一次收货的物料是由数个批次构成，应按批取样、检验、放行后发放使用。,59,第一百二十七条仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容：指定的物料名称和企业内部的物料代码；企业接收时设定的批号；物料状态（如：待验、合格、不合格、已取样）；有效期或复验日期。如使用完全计算机化的仓储管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。第一百二十八条应有适当的操作规程或措施
38、，确保每一包装内的原辅料正确无误。,60,第一百二十九条只有经质量管理部门批准放行并在有效期内的原辅料方可使用。第一百三十条固体、液体原辅料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料。第一百三十一条原辅料应按有效期储存，无有效期的应按规定的使用期限储存。储存期内，如存放时间过长或有对质量有不良影响的特殊情况时，应进行复验。第一百三十二条应由专门指定的人员按照书面规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，然后装入洁净容器中，并作好适当标识。,61,第一百三十三条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百三十四条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的
39、明显标识。,62,第三节中间产品与待包装产品,第一百三十五条中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。第一百三十六条中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：产品名称和企业内部的产品代码；生产批号；数量（如：毛重、净重、皮重）；生产工序（必要时）；物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样）如使用完全计算机化的仓储管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。,63,第四节包装材料,第一百三十七条与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的采购、管理和控制要求与原辅料相同。第一百三十八条包装材料应由专人按照经批准的书面规程发放，应采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装
40、材料正确无误。第一百三十九条应有印刷包装材料设计、审核、批准的书面规程。企业应确保印刷包装材料必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。,64,第一百四十条印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。第一百四十一条印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。第一百四十二条印刷包装材料应由专人保管，并按照经批准的书面规程和实际需要量计数发放。第一百四十三条每批或每次发放的印刷
41、包装材料或与药品直接接触的包装材料，均应有识别标志，标明所用产品的名称和生产批号。第一百四十四条过期或废弃的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，应予以销毁并有相应记录。,65,第五节成品,第一百四十五条按企业所制订的标准最终放行前，成品应待验贮存。第一百四十六条成品的贮存条件应符合注册批准的要求。,66,第六节特殊管理的物料和产品,第一百四十七条麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、管理应严格执行国家有关的规定。,67,第七节其它,第一百四十八条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并存放在足够安全
42、的、单独的控制区内。第一百四十九条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。第一百五十条不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工或重新加工。只有不影响成品质量、符合质量标准，且根据预定、经批准的操作规程对相关风险评估后，才允许返工或重新加工处理。返工或重新加工应有相应记录。,68,第一百五十一条只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险（包括可能对产品有效期的影响）进行适当评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回
43、收应有相应记录。超过有效期的产品不得回收。第一百五十二条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。第一百五十三条企业应建立药品退货的书面规程，并有相应的台帐记录。药品退货台帐记录的内容应至少包括：品名、生产批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应分别存放和处理。,69,第一百五十四条不符合贮存和运输要求的退货产品应在质量管理部门监督下予以销毁。只有经检查、检验和调查，有证据证明退货产品质量未受影响，且经质量管理部门根据书面规程严格评价后，方可考虑将退货产品重新贴签、重新发放销售。评价
44、考虑的因素应至少包括药品的性质、所需的特殊储存条件、药品的现状、历史，以及发放与退货之间的间隔时间等因素。如对药品质量存有任何怀疑时，退货产品不得重新发放。如对退货产品进行回收处理，回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百五十二条的要求。任何退货处理均应有相应记录。,70,第七章确认与验证,71,第一百五十五条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百五十六条企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。第一百五十七条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件
45、形式清晰说明。,72,第一百五十八条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认（DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP 要求；（二）安装确认（IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认（OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；（四）性能确认（PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。（五）工艺验证（PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。,73,第一百五十九条采用新的生产处方或生
46、产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。第一百六十条关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百六十一条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。,74,第一百六十二条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应
47、的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百六十三条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。第一百六十四条企业应在验证总计划或其它相关文件中承诺厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。,75,第一百六十五条应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第一百六十六条验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百六十七条应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。,76
48、,第八章文件管理,77,第一节基本要求,第一百六十八条良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。文件的内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程管理文件。第一百六十九条应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。,78,第一百七十条
49、文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。第一百七十一条文件内容应确切，不能模棱两可；文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文件不得手工书写。第一百七十二条文件应分类存放、条理分明，便于查阅。第一百七十三条以原版文件复制工作文件时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。,79,第一百七十四条文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理文件，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百七十五条记录应留有足够的空格供填写数据用。记录填写应做到内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。第一百七十
50、六条应尽可能采用生产和检验用设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。,80,第一百七十七条记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。第一百七十八条与 GMP 有关的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存。每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录
