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1、四、广谱抗生素,包括四环素类和氯霉素类，对G+/-、螺旋体、立克次氏体、霉形体、衣原体、原虫等均有抑制作用。,（一）四环素类,四环素类抗生素是一类碱性广谱抗生素。包括从链霉菌属培养物提取的四环素、土霉素、金霉素以及多种半合成四环素如多西环素、美他环素(methacycline,甲烯土霉素)、米诺环素(minocycline,二甲胺四环素)等。四环素类早在20世纪的6070年代即广泛应用,在兽医上尤为滥用,以致细菌对四环素类的耐药现象颇为严重,一些常见病原菌的耐药率很高。,（一）四环素类,（一）四环素类,【抗菌谱】早在60 70年代即广泛应用。属于碱性广谱抗生素，对G+、G-菌均有作用，对立克次
2、体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、原虫（球虫、阿米巴原虫）等亦有抑制作用。其对G+菌效果优于G-菌，但对变形杆菌、绿脓杆菌等菌无作用。半合成四环素类对许多厌氧菌有良好作用,70%以上的厌氧菌对多西环素敏感。本类药物为快效抑菌药。,（一）四环素类,【作用机理】本类药物为快速抑菌剂，抑制细菌的生长繁殖。主要通过细胞外膜的亲水性孔，由内膜上能量依赖性转移系统进入细胞，与细菌核糖体30s亚基结合，阻止蛋白质始动复合物形成，阻止氨基酰tRNA联结，从而抑制肽链的延长和蛋白质合成；此外，还可改变细菌细胞膜通透性，导致细胞内重要成分外漏，迅速抑制DNA的复制，高浓度有杀菌作用。动物细胞的这种转运泵蛋白不是
3、将四环素主动泵入而是泵出细胞，使动物细胞达不到抑制蛋白质合成所需的胞内浓度,（一）四环素类,【分类】分为天然品和半合成品两类,（一）四环素类,【耐药性】细菌在体外对四环素的耐药性产生较慢，耐药性产生的原因主要是耐药菌株的细胞膜对药物的通透性显著下降，部分增加排出药物而产生耐药性。天然的四环素类药物之间存在密切的交叉耐药，但与半合成四环素类药物之间的交叉耐药性不明显。,（一）四环素类,【应用】应用于敏感菌所致的呼吸道、肠道、泌尿道及软组织等部位感染和某些支原体病，金霉素现仅供局部应用。亚治疗量用药可促进动物生长、提高增重和改善饲料报酬，许多国家用其作为饲料添加剂，其中以土霉素最为常用，我国84年
4、批准土霉素钙盐使用，但欧盟已全部淘汰此类抗生素作添加剂；日本淘汰了盐酸土霉素，只用土霉素季胺盐和金霉素；美国还在使用土霉素（季胺盐和盐酸盐）和金霉素。,土霉素（Oxytetracycline）,由土壤链霉菌(Streptomyces rimosus)的培养液中提取而得。按无水物计算,每 1mg的效价不得少于930土霉素单位。1000土霉素单位相当于1mg土霉素。【理化性质】在碱性溶液中易被破坏失效，水溶液不稳定，常用其盐酸盐，宜新鲜配制。在日光下颜色变暗。,土霉素（Oxytetracycline）,【药动学】内服易吸收但不规则、不完全，主要在小肠上段被吸收。易受食物和含多价阳离子影响，Mg+、
5、Ca+、Al+、Fe+、Zn+、Mn+等多价金属离子能与本品形成难溶的螯合物，不仅抑制吸收，还降低抗菌活性，因此不宜与含有多价金属离子的药品或饲料、乳制品共服。内服后24h达到峰浓度。反刍兽因吸收差，且抑制瘤胃微生物活性，不宜内服给药。吸收后体内分布广泛，易渗入胸、腹腔和乳汁，亦能通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，脑脊液中浓度低。体内储存于胆、脾，尤其易沉淀于骨骼和牙齿；有相当一部分可由胆汁排入肠道，再被吸收利用，形成“肝肠循环”，从而延长药物在体内的持续时间。主要以原形从肾脏所以尿中排出，在胆汁和尿中浓度较高，有利于胆道和泌尿系统感染的治疗。但当肾功能障碍时，则减慢排泄，延长消除半衰期，增强对肝
6、脏毒性。,土霉素（Oxytetracycline）,【药理作用】具有广谱抗菌作用，除对G+、G-菌外，对立克次氏体、衣原体、支原体及某些原虫均有抑制作用。从药效上看，对G+菌效果不及-内酰胺类，对G-菌效果不及氨基糖苷类和氯霉素类。细菌对本品能产生耐药性，但产生较慢，天然四环素之间有交叉耐药性，例如四环素与土霉素，但与半合成四环素的交叉耐药不明显。Mg+能降低土霉素对N的刺激，该刺激主要通过Ca+传递，因Mg+能竞争性地与本来应该与Ca+结合的酶结合，所以土霉素注射液中加MgCl2。,土霉素（Oxytetracycline）,【应用】用于防治巴氏杆菌病（牛出败、猪肺疫、禽霍乱）、布氏杆菌病、炭
7、疽及大肠和沙门氏菌感染（犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄痢、雏鸡白痢）、急性呼吸道病、支原体感染（猪喘气病、鸡慢呼）、放线菌病和钩端螺旋体病，此外还可用于血孢子虫感染的泰勒焦虫病，猪的附红细胞体病，牛羊无浆体病，饲料中添加还可改善饲料利用度和促进增重。,土霉素（Oxytetracycline）,【不良反应】1.局部刺激：胃肠道反应为局部刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻。其盐酸盐水溶液属强酸性，刺激性大，最好不采用肌注 给药。静脉注射时药液漏出血管外可致静脉炎。2.二重感染：敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。成年草食动物内服后，易引起肠道菌群紊乱，消化机能失调，造成肠炎和腹泻。故成年草
8、食动物不宜内服。(1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等(2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死，以1w左右为宜。,土霉素（Oxytetracycline）,【不良反应】3.对骨、牙齿生长的影响发育不全（畸形、龋齿）沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 发育障碍、变黄妊娠月以上的妇女禁用于8岁以内的儿童4.肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏：造成维生素B、K吸收受抑，致口角炎、舌炎、出血,土霉素（Oxytetracycline）,【
9、药物间相互作用】1）与NaHCO3同用，可能升高胃内pH，使四环素吸收减少及活性降低2）与Fe、Ca或含Ca、Mg、Al、铋、Fe等药物混合使用时形成难溶的螯合物，不仅抑制吸收，还降低抗菌活性。3）四环素类属于快速抑菌剂，可干扰青霉素类对细菌繁殖期的杀菌作用，宜避免同时使用。4）与强利尿药如呋塞米等同用可使肾功能损害加重。,土霉素（Oxytetracycline）,【注意】1）忌日光照射，忌与含氯量多的自来水和碱性溶液混合，不用金属容器盛药。2）内服注意，螯和；3）成年反刍动物、兔、马不宜内服4）休药期：内服：牛羊5d 产奶期禁用 猪5d 注射：牛22d 产奶期禁用 猪20d,土霉素（Oxyt
10、etracycline）,【制剂、用法和用量】土霉素片：0.05g、0.125g、0.25g。内服，一次量，每千克体重，猪、驹、犊、羔1025mg，犬1550mg,禽2550mg。23次/d，连用3d。注射用盐酸土霉素：0.2g、1g。肌肉、静脉注射，每千克体重，家畜510mg。2次/d，连用23d。复方长效土霉素注射液：1ml:0.2g。肌内注射，一次量，每千克体重，家畜510mg，1次/2d。盐酸土霉素可溶性粉。混饮，每1L水，猪100200mg，禽150250mg,四环素（Teteracycline）,由链霉菌培养液中提取获得。【理化性质】常用其盐酸盐，为黄色结晶性粉末。有引湿性。在碱性
11、溶液中易破坏失效，水溶液不稳定，遇光色渐变深，在乙醇中略溶。其1水溶液的pH为1.82.8。水溶液放置后不断降解，效价降低，并变为浑浊。【药动学】内服后血药浓度较土霉素或金霉素高。对组织渗透率较高，易透入胸腹腔、胎畜循环及乳汁中。静注四环素在动物体内的半衰期（h）是：马5.8，水牛4.0，黄牛5.4，羊5.7，猪3.6，犬和猫56，兔2，鸡2.77。,四环素（Teteracycline）,【作用】抗菌作用与土霉素相似，但对G-杆菌作用较好，特别对大肠杆菌。对革兰氏阳性球菌如葡萄球菌的效力不如金霉素。【应用】曾是治疗霍乱的首选药物和治疗炭疽、破伤风、鼠疫的次选药物，但由于耐药性和新药的出现其应用
12、明显受到限制。,四环素（Teteracycline）,【用法与用量】内服：一次量，每千克体重，猪、驹、犊、羔1025mg，犬1550mg,禽2550mg。23次/d，连用3d。混饲：每1000Kg饲料，猪300500g（治疗）混饮：每1L水，猪100200mg，禽150250mg。静脉注射：每千克体重，家畜510mg。2次/d，连用23d。【制剂】盐酸四环素片、盐酸四环素可溶性粉、注射用盐酸四环素。,金霉素（Chlortetracycline）,【理化性质】由链霉菌的培养液所制得。常用其盐酸盐，为金黄色或黄色结晶。遇光色渐变深。在水和乙醇中微溶。其水溶液在四环素中最不稳定，浓度超过1即析出。在
13、中性或碱性溶液中很快被破坏。在37放置5h，效价降低56。【作用与应用】抗菌作用同土霉素，对耐青的金葡菌疗效较好，优于土霉素和四环素，多作为外用制剂和饲料添加剂的原料，促进生长或提高饲料报酬；也用于敏感菌引起的各种感染，还用于治疗狗的立克次氏体病、放线菌病、衣原体病、鹦鹉和鸽的鹦鹉热等。能与血中的Ca+结合，形成难溶性钙盐排出体外，阻碍蛋壳形成，使鸡产蛋率降低。因刺激性强已不用于全身感染。人医用的内服制剂和针剂均已淘汰。不良反应同土霉素，肝脏毒性较大。,金霉素（Chlortetracycline）,【用法与用量】内服：一次量，每千克体重，猪、驹、犊、羔1025mg，2次/d，连用3d。混饲：每
14、1000Kg饲料，猪300500g；家禽200600g。一般不超过5d。【制剂】盐酸金霉素片,多西环素（Doxycycline）,又名脱氧土霉素、强力霉素。【理化性质】其盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。1水溶液的pH为23。水溶液较土、四稳定。【药动学】内服后吸收迅速，生物利用度高，维持有效血药浓度时间长，对组织渗透力强，分布广泛，易进入细胞内。原形药大部分经胆汁排入肠腔又再吸收，而有显著的肝肠循环。在肝内大部分以结合或络合方式灭活，再经胆汁分泌入肠道，随粪便排出，因而对肠道菌群及动物的消化机能无明显影响。肾脏排出时，由于本品具有较强的脂溶性，易被肾小管重吸收，因而有效药
15、物浓度维持时间长。,多西环素（Doxycycline）,【作用与应用】抗菌谱基本同土霉素，体内外抗菌活性略强于土霉素和四环素，对耐青霉素、耐四环素的金葡菌、大肠杆菌等有效。具有速效、强效和长效的特点，现基本取代天然四环素类作为首选或次选药物。细菌对本品与土霉素、四环素等存在交叉耐药性。主要用于治疗禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。,多西环素（Doxycycline）,【药物应用注意】(1)犬、猫内服常引起恶心、呕吐,可进食以缓和此种反应。(2)在四环素类中毒性最小，但有报道给马静脉注射多西环素,即使低剂量,亦常伴发心脏节律不齐、虚脱和死亡。,多西环素（Doxycycl
16、ine）,【用法与用量】内服：一次量，每千克体重，猪、驹、犊、羔35mg；犬、猫510mg；禽1525mg。1次/d，连用35d。混饲：每1000Kg饲料，猪150250g；家禽100200g。混饮：每1L水，猪100150mg；禽50100mg。【制剂】盐酸多西环素片、盐酸多西环素可溶性粉。,米诺霉素（Minocycline）,又名二甲胺四环素，属长效半合成四环素，其抗菌活性强于多西环素，是本类药物中作用最强的一种。抗菌谱与四环素相似，对四环素或青霉素耐药的链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌对本品仍敏感。内服后吸收良好，分布广泛。脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，在脑脊液浓度高于其他四环素类。
17、在体内滞留时间长，尤其脂肪组织。临床应用敏感菌及上述耐药菌所致的感染。内服一次量，每千克体重，犬3mg，2次/d。,（二）氯霉素类抗生素（Chloramphenicols),本类抗生素包括氯霉素、甲砜霉素及其衍生物氟本尼考（氟甲砜霉素）等它们均属于广谱抗生素。,氯霉素（Chloramphenicol）,氯霉素是从委内瑞拉链霉菌培养液中提取。是第一个可由人工合成的抗生素。【理化性质】为白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。在甲醇、乙醇、丙二醇中易溶，在水中微溶。在弱酸性或中性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏。但由于毒性较大，抑制骨髓造血机能，氯霉素及其盐、酯制剂禁用于所有食品
18、动物。,氯霉素（Chloramphenicol）,【药动学】内服吸收良好，约2h达血药峰浓度，有效血药浓度（5ug/ml）可持续610h。猪、犬单剂量内服每千克体重50mg，有效血药浓度维持时间可达10h。若剂量低于每千克体重30mg，则达不到有效药物浓度。肌注吸收较缓慢，主要在局部滞留。但琥珀酸氯霉素的水溶性好，肌注吸收迅速，消除亦快。吸收后迅速分布于全身各组织和体液中，易透入血脑屏障和胎盘屏障。主要在肝脏代谢，大部分与葡萄糖醛酸结合，小部分降解为芳香胺而失活，约10以原形从尿中排出。幼龄动物，若肝、肾功能较若，用氯霉素后可获得较高的药物浓度和较长的维持时间；成年动物，若肝、肾功能障碍可致蓄
19、积中毒。,氯霉素（Chloramphenicol）,【作用机理】氯霉素属于广谱抑菌剂，主要作用于细菌核糖体50s亚基，抑制肽酰基转移酶（转肽酶），使肽链的增长受阻，从而抑制了肽链的形成，阻止蛋白质合成而抗菌。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。【药理作用】广谱抑菌性抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，尤其对G-菌作用强，特别是对沙门氏菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌作用最强；其次为大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、巴氏杆菌、克雷白杆菌。对部分衣原体、立克次氏体和某些原虫也有一定抑制作用。但对绿脓杆菌、真菌及病毒无效。,氯霉素（Chloramphenicol）,【应用】曾主要
20、用于肠道感染，特别是沙门氏菌感染如仔猪副伤寒、幼驹副伤寒、禽副伤寒、雏鸡白痢，仔猪黄痢、白痢和大肠杆菌病等。也可用于子宫炎、乳腺炎、传染性角膜炎等局部感染。但因其抑制骨髓造血而应用受到限制。【耐药性】1）细菌主要通过产生乙酰转移酶灭活氯霉素而产生耐药；2）部分菌株（绿脓杆菌、变形杆菌等）可改变细菌细胞壁的通透性，使氯霉素不能进入菌体而耐药。,氯霉素（Chloramphenicol）,【相互作用】1）大环内酯类和林克胺类抗菌机理与之相似，可替代或阻止氯霉素类与细菌核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可发生拮抗。2）氯霉素类是抑制细菌蛋白合成的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作用，应避免两
21、类药物同用。3）能拮抗VB6，使机体对VB6需要量增加，亦能拮抗B12的造血作用。4）利福平等可促进氯霉素代谢，使其血药浓度降低，影响疗效。,氯霉素（Chloramphenicol）,【不良反应】A.抑制骨髓造血机能(1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞），与剂量和疗程有关。(2)再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关。.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%。,氯霉素（Chloramphenicol）,【不良反应】B.灰婴综合征氯霉素的不良反应之一。新生儿特别是早
22、产儿，剂量过大（100mg/kg.d）可发生致命毒性反应灰婴综合征。由于其肝肾功能发育不完全，葡萄糖转移酶少，故对氯霉素解毒能力较低，肾排泄能力也较差，因此易引起药物在体内蓄积中毒。最初发病24小时内表现呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀等，病情危重。以后24小时，病儿软弱，转为灰色，体温下降等。死亡率约为40%。但恢复者常无后遗症。故婴儿、孕妇、乳母应慎用氯霉素。,氯霉素（Chloramphenicol）,【不良反应】C.其他(1)二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏(2)过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿(3)神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病
23、(大剂量),氯霉素（Chloramphenicol）,【注意】1)内服或注射时忌与碱性药物配伍；2）氯霉素类具有免疫抑制作用，禁用于疫苗免疫接种期（氟甲砜暂未见报道）；3）氯霉素可抑制骨髓造血机能，在人可引起贫血、白细胞和血小板减少等不良反应，禁止用于食品动物。,思考题,1、论述四环素的抗菌机制和抗菌谱。2、天然四环素与半合成四环素的主要区别有哪些?3、氯霉素有哪些主要不良反应?如何避免?氟苯尼考的抗菌机制和抗菌谱。4、试述四环素的不良反应。,氯霉素（Chloramphenicol）,【制剂、用法与用量】氯霉素片：0.1g、0.25g、0.5g。内服，一次量，每千克体重马50mg，犬、猫405
24、0mg，3次/d。氯霉素注射液：2ml:0.25g。肌内、静注，一次量，每千克体重，马2050mg，犬、猫4050mg。23次/d。静注时，以5葡萄糖注射液稀释。注射用琥珀酸氯霉素0.2g、0.5g。用法用量同氯霉素注射液。,甲砜霉素（Thiaphenicol）,又名甲砜氯霉素，硫霉素。【理化性质】为白色结晶性粉末。无臭。微溶于水，溶于甲醇，几乎不溶于乙醚或氯仿。【药动学】猪肌注吸收快，达峰浓度时间为1h，生物利用度为76，半衰期为4.2h，体内分布较广，静脉注射给药的半衰期为1h。吸收进入体内后，在肝内不通过与葡萄糖醛酸结合来进行灭活，血中游离型药物浓度较高，故有较强的体内抗菌作用。主要通过
25、肾排泄，且大多数药物（7090）以原形从尿中排出，故可用于治疗泌尿道的感染。,甲砜霉素（Thiaphenicol）,【作用】属广谱抗生素，抗菌活性与氯霉素相似，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，但对阴性菌作用比阴性菌强。对其敏感的革兰氏阴性菌有大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、产气荚膜杆菌、克雷白杆菌、巴氏杆菌、布氏杆菌及痢疾杆菌等，尤其对大肠杆菌及沙门氏菌高度敏感。敏感的革兰氏阳性菌有炭疽杆菌、葡萄球菌、棒状杆菌、肺炎球菌、链球菌和肠球菌等，但对革兰氏阳性菌的作用不如青霉素和四环素。绿脓杆菌对甲砜霉素多有耐药性，另外对放线菌、钩端螺旋体、某些支原体、部分衣原体和立克次氏体也有作用。,甲砜
26、霉素（Thiaphenicol）,【应用】主要用于治疗畜禽沙门氏菌、大肠杆菌及巴氏杆菌等引起的肠道、呼吸道及泌尿道感染，如幼畜副伤寒、犊牛和羔羊大肠杆菌病、鸡白痢、鸡伤寒、犬猫沙门氏菌性肠炎，慢性鼻窦炎、肺炎、霍乱等，也用于犬猫脑脓肿、革兰氏阴性菌引起的犬猫前列腺炎等。除日本外，欧盟、美国均禁止用于食品动物。,甲砜霉素（Thiaphenicol）,【注意】1）毒性较氯霉素低，通常不引起再生障碍性贫血，但能可逆性抑制红细胞生成。2）肾功能不全患畜要延长给药时间间隔；3）有较强的免疫抑制作用，约比氯霉素强6倍，可抑制抗体的生成，禁用于疫苗接种的动物和免疫功能严重缺损的动物。,甲砜霉素（Thiaph
27、enicol）,【用法与用量】内服，一次量，每千克体重，家畜1020mg；家禽2030mg。2次/d。【制剂】甲砜霉素片：25mg、100mg、125mg、250mg。,氟苯尼考（Florfenicol）,【理化性质】又名氟甲砜霉素，是甲砜霉素的单氟衍生物。为白色或类白色结晶粉末。无臭。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，冰醋酸中略溶，在水或氯仿中极微溶解。【药动学】内服和肌注吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，能维持较长时间的有效血药浓度，猪静注或肌注为6.7和17.2h，猪即使在饲喂状态下吸收迅速而完全，内服生物利用度为109%-肝肠循环。,氟苯尼考（Florfenicol）,【
28、作用】属动物专用的广谱抗生素。具有广谱、高效、低毒、吸收良好、体内分布广泛和不致再生障碍性贫血等特点。内服和肌注吸收快，大多数药物（5065）以原形从尿中排出抗菌谱与氯霉素相似，抗菌活性略优于氯与甲砜霉素，对多种G+、G-菌及支原体等均有作用，对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌、沙门氏菌、克雷白杆菌也有效。,氟苯尼考（Florfenicol）,【应用】主要用于鱼类、牛、猪、鸡的细菌性疾病，如牛巴氏杆菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道感染、乳腺炎；，对梭杆菌引起的牛腐蹄病有较好疗效。亦可用于敏感菌所致的猪胸膜肺炎（APP即胸膜肺炎放线杆菌）、黄痢、白痢、鸡大肠杆菌病、巴氏杆菌病。虽不产生再障性贫血，但可抑制
29、红细胞、白细胞和血小板生成，只是程度较氯霉素轻。但用药后牛可出现短暂的厌食、饮水减少和腹泻等不 良反应，注射部位可出现炎症。本品勿用于哺乳期和孕期的母牛(有胚胎毒性)。,氟苯尼考（Florfenicol）,【注意】1）勿用于哺乳期和孕期的母牛（胚胎毒性）；2）本品不再引发再障性贫血等（对位无硝基），但用药后牛可出现短暂的厌食、饮水减少和腹泻等不良反应，注射部位可出现炎症；3）美国FDA批准仅供牛注射用；4）休药期 注射牛 28d（FDA）（暂定，30d）。猪为16天。,氟苯尼考（Florfenicol）,【制剂、用法与用量】氟本尼考注射液：2ml:0.6g。肌内注射，一次量，每千克体重，猪、鸡20mg,1次/2d，连用2次。鱼0.51g，1次/d。,
