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1、肾上腺皮质激素类药物,ADRENOCORTICOSTEROIDS,中南大学药理学系 涂江华,肾上腺皮质激素主要包括盐皮质激素糖皮质激素性激素它们分别在球状带、束状带及网状带中合成。,肾上腺皮质激素分类,被膜,皮质,髓质,球状带,束状带,髓质,被膜,网状带,皮质,肾上腺,被膜,球状带,束状带,网状带,皮质,髓质,肾上腺实质示意图,调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡,糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用：,糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS),体内GCS的合成和分泌受HPA轴的调节,下丘脑-腺垂体-肾
2、上腺皮质轴(HPA轴),下丘脑,促皮质素释放激素,CRH,腺垂体,促皮质素,ACTH,肾上腺皮质,皮质激素,+,下丘脑,室旁核,垂体柄,神经纤维,神经垂体,视上核神经内分泌细胞,垂体门脉,腺垂体,腺细胞,静脉窦,下丘脑与垂体,呈脉冲式分泌，有昼夜节律性清晨8时左右450nmol/L分泌高峰（反馈抑制）下午4时110nmol/L午夜0时前后为低谷(反馈性促进下丘脑-垂体激素分泌，继而引起GCS新的分泌高峰）,GCS分泌的昼夜节律性(生理情况),了解其节律性对制订GCS的给药方案有指导意义,GCS,临床上使用频率最高的药物之一：抗生素、激素和维生素。具有广泛而强烈的生理和药理作用：,功过参半：功：
3、挽救了无数病人的生命 过：各种副作用造成不少问题滥用现象十分普遍，合理应用非常必要,分 类,按来源：,天 然：可的松，氢化可的松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松 曲安西龙，倍他米松，氟轻松，等,按作用时间长短：,短 效：可的松，氢化可的松中 效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙长 效：地塞米松，倍他米松,GCS基本结构,GCS构效关系,糖皮质激素类药物,糖皮质激素类药物,CH3,糖皮质激素类药物,泼尼松,(prednisone),可的松,(cortisone),糖皮质激素类药物,糖皮质激素生理效应对代谢的作用,糖皮质激素生理效应对代谢的作用,糖皮质激素生理效应对其他功能系统的作用,中枢神经系统,
4、兴奋性提高,消化系统,胃酸 胃蛋白酶分泌增加,糖皮质激素（GCS）,GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代谢的过程超生理剂量的GCS则有抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒素、血液系统作用等药理作用简称“四抗一血”,影响基因表达（基因效应）,通过胞内受体介导 影响细胞内大约1020%基因的表达 方向：上调/下调,糖皮质激素（GCS）作用机制,糖皮质激素受体（GR）示意图,Zn,Zn,配体结合区,DNA结合区,Tau 1区,HSP90等结合区,N,C,CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP
5、：免疫亲和素,糖皮质激素（GCS）基本作用模式,GCS+GR(胞质中)复合体胞核改变功能蛋白合成效应,糖皮质激素（GCS）作用机制,核移位（nuclear translocation）,GR与GCS结合GR构型改变GR活化后穿过核膜进入胞核,基因效应：,糖皮质激素（GCS）的允许作用,允许作用（permissive action）,GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺、AT的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。GCS增加肾上腺素受体的表达,GCS药理作用抗炎作用,抗炎作用：无抗菌、抗病毒作用非特异性，强，各种原因所致炎症反
6、应均有效。1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)后期：抑制毛细血管和成纤维C增生，延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症反应的同时，也降低机体防御功能。,GCS药理作用抗炎作用,GCS药理作用抗炎作用机制,对炎症相关基因转录的调节,抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放抑制炎症效应,GCS,GCS药理作用免疫抑制作用,GCS药理作用免疫抑制作用,作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫,作用特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC,GCS药理作用抗毒作
7、用,迅速缓和机体对内毒素的反应 缓解毒血症+退热对严重感染和癌症晚期的发热具有迅速解热效果,1、稳定溶酶体膜，减少内致热原释放2、降低体温调节中枢对致热原的反应3、提高机体对细菌内毒素的耐受力,GCS药理作用抗休克作用,主要用于感染中毒性休克,GCS其它药理作用,GCS其它药理作用,GCS体内过程,口服、注射均可吸收,氢化可的松80%与CBG结合，10%与白蛋白结合,10%为游离型.在肝分布较多,羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合,经肾排泄,肝内代谢。C4-5双键还原失活，C3酮基由羟基取代,GCS体内过程,注：肝脏疾病时，不宜用可的松、泼尼松,加 量,减 量,了解各种糖皮质激素类药物的特点,表1.常
8、用糖皮质激素类药物的特点,GCS临床应用,替代疗法,严重急性感染,防止某些炎症的后遗症,自身免疫性疾病,器官移植排斥反应,过敏性疾病,休克,血液病,局部应用,【临床应用】1.替代疗法（肾上腺皮质功能不全）（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2.严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；,Q&A:1.中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质
9、激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3.防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。,4.休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激
10、素。,5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,6.血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。7.局部治疗：皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。,严格掌握给药剂量、方法和疗程,常用疗法,全身给
11、药,大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法,局部应用,大剂量冲击疗法,适用范围：急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如严重感染、各种休克、急性移植排斥反应等急症,常用药物：氢化可的松 途径：静脉给药 剂量：每日数百以至1000mg 疗程：35天、治疗目的达到后立即撤药,给药方法：,一般剂量长期疗法,适用范围：自身免疫性疾病、淋巴细胞性白血病等慢性疾病 给药方法：,常用药物：泼尼松（用中效制剂，不宜用长效药物）途径：口服给药 剂量：,每次1030 mg,tid，获得临床疗效后逐渐减量；最小维持量应稍高于生理分泌量；维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法,疗程：视病情而定(数月数年
12、),一般剂量长期疗法,维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法,采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨(7-8时)服用。与内源性分泌昼夜节律重合，对内源性分泌功能的抑制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良反应,每日晨给药法,隔日晨给药法（隔日疗法）,每2日的剂量隔日清晨1次给予采用中效类的泼尼松或泼尼松龙不用长效的激素，以免引起对HPA轴的抑制,小剂量替代疗法,适用范围：肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、阿狄森氏病），垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。,常用药物：氢化可的松 途径：口服给药 发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约300400mg/d 剂量：每日氢化可的松2030mg
13、（生理日分泌量范围内）疗程：视病情而定(数月数年，有的需终生给药）,给药方法：,糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结,病例,患者，女，20岁，某医院急诊科护士，在工作中与传染性非典型性肺炎患者接触密切，10天后出现寒战、发热、咳嗽就诊，胸片示右侧肺炎。给予甲泼尼龙40mg，每日两次及静脉滴注阿奇霉素治疗后，次日体温平稳。第3天体温再度升高至39度以上，全身肌肉酸疼、咳嗽、咳痰、痰中带血、肺部阴影扩大，并弥漫两肺，逐渐出现呼吸困难，呼吸频率大于30次/分，动脉血氧分压小于70mmhg。遂将甲泼尼龙加量至320mg/d,并实施正压无创机械通气，配合营养支持及对症治疗。血标本检测报告显示SARS血清
14、IgG抗体为阳性，确诊为传染性非典型性肺炎。病程第13天后，体温趋于正常，呼吸困难等症状逐渐减轻，甲泼尼龙减至20mg/d。,GCS不良反应,长期大量应用引起的不良反应停药反应,长期大量应用GCS引起的不良反应,医源性肾上腺皮质 功能亢进,表现：向心性肥胖、满月脸、水牛背、低血钾、肌肉萎缩无力、浮肿、高血压、高血脂、糖尿、易感染及骨质疏松等措施：一般不需特殊治疗，必要时加用对症性治疗措施。,长期大量应用GCS引起的不良反应,诱发或加重感染诱发或加重溃疡心血管系统(血压升高)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓延缓生长发育兴奋中枢神经系统，可致精神病和癫痫发作,GCS禁忌症,当适应症和禁忌症同时存在
15、时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,反跳现象 减量过快；突然停药 疾病复发或加重,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全,肾上腺危象,减量过快突然停药停药后1年内遇严重应激,糖皮质激素停药反应,病例,上述患者在传染性非典型性肺炎康复后3个月出现髋关节运动受限，活动后减轻，最初未予重视。半年后经核磁共振检查提示：双侧髋关节股骨头轻度塌陷，上半部骨骺新月体形成，可见双线征，确诊为双侧股骨头缺血性坏死。,机制：股骨头内终末动脉血管细小无分支，侧枝循环少，糖皮质激素使体内脂肪代谢紊乱，髓腔内出现大量的脂肪细胞，易发生脂肪栓
16、塞。导致股骨头缺血性坏死,与强心苷和利尿药合用：注意补钾降低口服抗凝血药的抗凝效果与非甾体类抗炎药合用：消化性溃疡危险性增加,药效学相互作用,GCS药物相互作用,GCS药物相互作用,药动学相互作用,苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂：加速糖皮质激素代谢,糖皮质激素类药物总结1,糖皮质激素总结2,糖皮质激素总结3,糖皮质激素总结4,糖皮质激素的抗炎作用机理和阿司匹林的抗炎作用机理有何区别？糖皮质激素的主要作用机理是什么？药理作用有哪些？有何联系？糖皮质激素有哪些不良反应？如何防治？滥用药对机体有何危害？糖皮质激素的主要用法及指征有哪些？,思考题,GCS在治疗非典中的作用及指征,应用糖皮质激素的目的
17、在于抑制异常的免疫病理反应。减轻全身炎症反应状态。从而改善机体的一般状况。减轻肺的渗出、损伤，防止或减轻后期的肺纤维化。有严重的中毒症状。持续高热不退。经对症治疗3天以上最高体温仍超过39;X线胸片显示多发或大片阴影，进展迅速。48小时之内病灶面积增大50%且在正位胸片上占双肺总面积的1/3以上;达到急性肺损伤(ALI)或ARDS的诊断标准。具备以上指征之一即可应用。,GCS治疗非典的用法,成人推荐剂量相当于甲泼尼龙80320mg/d。静脉给药具体剂量可根据病情及个体差异进行调整。当临床表现改善或胸片显示肺内阴影有所吸收时。逐渐减量停用。一般每35天减量1/3。通常静脉给药12周后可改变。口服
18、泼尼松或泼尼龙。一般不超过4周。不宜过大剂量或过长疗程。应同时应用制酸剂和胃黏膜保护剂。还应警惕继发感染。包括细菌或/和真菌感染。也要注意潜在的结核病灶感染扩散,历年执业医师考试考点纵览,糖皮质激素类药对各种原因引起的炎症；对炎症的早期、晚期均有抑制作用。糖皮质激素类药只提高机体对内毒素的耐受力，减少内热原的释放，对外毒素无效。糖皮质激素对血液成分的影响。使用糖皮质激素类药抗感染时必须合用足量有效的抗生素。,历年执业医师考试考点纵览,5.糖皮质激素的临床应用。6.一般剂量长期应用糖皮质激素不可突然停药。7.糖皮质激素的主要不良反应？,历年执业医师考试真题点津,1.在炎症后期，使用糖皮质激素不具
19、有的作用是 A.抑制毛细血管增生B.抑制纤维母细胞增生C.延缓肉芽组织生成D.防止粘连，减轻后遗症E.促进创口愈合,2.下列关于糖皮质激素抗炎作用的正确叙述是A.对抗各种原因如物理、生物等引起的炎症B.能提高机体的防御功能C.促进创口愈合D.抑制病原体生长E.直接杀灭病原体,历年执业医师考试真题点津,3.糖皮质激素类药物可用于治疗A.原发性血小板增多症B.急性淋巴细胞白血病C.慢性粒细胞白血病D.真性红细胞增多症E.骨质疏松,历年执业医师考试真题点津,4.长期应用糖皮质激素后，突然停药所产生的反跳现象是由于病人A.对糖皮质激素产生耐药性B.对糖皮质激素产生了依赖或病情未能完全控制C.肾上腺皮质
20、功能亢进D.肾上腺皮质功能减退E.ACTH分泌减少,历年执业医师考试真题点津,有关糖皮质激素药理作用的叙述，错误的是A抗炎、抗休克作用B免疫增强作用 C抗毒作用和中枢兴奋作用D能使中性白细胞增多E能够提高食欲,历年执业医师考试真题点津,10.糖皮质激素对血液成分的影响正确的描述是 A.减少血中中性粒细胞数 B.减少血中红细胞数C.抑制红细胞在骨髓中生成 D.减少血中淋巴细胞数E.血小板数减少本题正确答案：,D,历年执业医师考试真题点津,11.可引起股骨头无菌性坏死的最常见的药物是A.甲氨蝶呤 B.长春新碱 C.氯喹 D.糖皮质激素 E.雷公藤本题正确答案：,D,历年执业医师考试真题点津,促皮质激素ACTH,皮质激素抑制药,盐皮质激素,
