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1、细胞分裂与细胞周期,cell division and cell division,细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。细胞增殖是通过细胞周期来完成的。初生婴儿有1012个细胞，成人61013个，约200种类型。成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。,第一节 基本概念,一、什么是细胞周期,由细胞分裂结束开始到下一次细胞分裂终了所经历的全过程，叫细胞周期。分为4个期：G1期(gap1)：指从有丝分裂完成到期DNA复制之前的间隙时间。S期(synthesis phase):指DNA复制的时期。G2期(gap2):指DNA复制完成到有丝分裂开
2、始之前的一段时间。M期又称D期(mitosis or division):细胞分裂开始到结束。,Eucaryotic Cell Cycle,A typical mammalian cell has a cell cycle time of 24 hours,with 12 hr G1,6-8 hr S,3-4 hr G2,and 1 hr M,从增殖的角度来看，可将高等动物的细胞分为三类：连续分裂细胞，如表皮生发层细胞、部分骨髓细胞。休眠细胞暂不分裂，但在适当的刺激下可重新进入细胞周期，称G0期细胞，如淋巴细胞、肝、肾细胞等。不分裂细胞，指不可逆地脱离细胞周期，不再分裂的细胞，又称终端细胞，如
3、神经、肌肉、多形核细胞等,第二节 细胞分裂,一、细胞分裂的类型,无丝分裂(amitosis)：又称直接分裂，由Remark（1841）发现于鸡胚血细胞，不涉及纺锤体形成及染色体变化。有丝分裂(mitosis)：又称为间接分裂，由Fleming(1882)年首次发现于动物，Strasburger(1880)发现于植物。减数分裂(meiosis）：染色体复制一次，细胞连续分裂两次。,二、有丝分裂,为了便于描述人为的划分为五个时期：间期（interphase）；前期(prophase)；中期(metaphase)；后期(anaphase)；末期(telophase)。其中间期包括G1期、S期和G2期
4、，主要进行DNA复制、中心体复制、细胞体积增大等准备工作。,细胞周期各时相的动态及特点,（一）G1 期 细胞生长的主要阶段，为进入S 期准备必要的物质基础。此期是各种细胞耗时差异最大的一个时期。特点：三种RNA合成，各种蛋白质合成。细胞体积迅速增大。检控点1：DNA损伤修复的检验。,（二）S 期,DNA复制，组蛋白和非组蛋白等染色质蛋白的合成。完成中心粒的复制。此过程有S期活化因子的参与。特点：1）、DNA的复制（核内）2）、组蛋白的合成（质内合成后转运到核内）DNA+组蛋白核小体,（三）G2 期 为M期进行多种物质结构与功能的准备。特点：1）、RNA和蛋白质（促进染色质凝集的成熟促进因子、有
5、丝分裂因子）的合成。2）、构成有丝分裂器的微管蛋白（S期起，G2期完）。3）、中心粒开始移向两级，体积膨大，表明纺锤体微管已经开始组装。检控点2：检验细胞的大小、DNA的复制是否正确,（四）M 期 确保亲本细胞核染色体能够精确、均等地分配给两个子细胞，使分裂后的子细胞保持遗传上的一致性。M期占用的时间最短，但细胞的形态变化最大。检控点3：分裂检控点（纺锤体组装检控点）纺锤体组装是否完成，纺锤丝是否与 染色体着丝粒相连。,1、前期染色质凝缩，分裂极确立与纺锤体开始形成，核仁解体，核膜消失。,S期中心粒已完成复制，在前期移向两极，两对中心粒之间形成纺锤体微管，核膜解体时，中心粒已到达两极，并形成纺
6、锤体。纺锤体有三种微管结构：极体微管（polar mt）两极间的微管，在纺锤体中部重叠，重叠部位结合有分子马达。着丝点微管（kinetochore mt），是从着丝点到另一极的微管；星体微管（astral mt），由中心粒放射出来的微管。植物没有中心粒和星体，其纺锤体称无星纺锤体。,有丝分裂器的组成：中心体、纺锤体、星体、染色体,Two centrosomes,and their forming radial arrays of astral microtubules separating on the surface of an early prophase newt lung cell n
7、ucleus.,图片来自http:/,2、前中期核膜解体到染色体排列到赤道面(equatorial plane)上。,3、中期染色体排列到赤道面上。,4、后期指妹妹染色体单体分开并移向两极的时期。分为后期A、后期B两个过程。,Anaphase A:separation of the sister chromatids.,Anaphase B:separation of the poles.,5、末期 从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止的时期。涉及子核的形成和胞质分裂两个方面。,末期子核的形成，大体经历了与前期相反的过程，即染色体解聚缩，核仁出现和核膜重新形成。核纤层蛋白去磷酸化，介导核膜
8、重新装配。核分裂与胞质分裂（cytokinesis）是相继发生的，属于两个分离的过程，如：大多数昆虫的卵，核可进行多次分裂而无胞质分裂，某些藻类的多核细胞可长达数尺，以后胞质才分裂形成单核细胞。,子核的形成与胞质分裂,动物细胞的胞质分裂通过胞质收缩环的收缩实现，收缩环由大量平行排列的肌动蛋白组成。用细胞松弛素处理这一时期的细胞，会出现什么现象？,Dividing Muscle Myoblast(primative muscle cell)(SEM x8,000),植物细胞末期近两极处纺锤丝消失，中间微管保留，并数量增加，形成成膜体。来自高尔基体囊泡沿微管转运到成膜体中间。融合形成细胞板(cel
9、l plate)，囊泡的内含物形成初生壁和中胶层，囊泡膜形成质膜，融合留下的管道形成胞间连丝。,植物细胞的有丝分裂,第三节 减数分裂Meiosis,由连续两次分裂构成：通常减数分裂I分离的是同源染色体，所以称为异型分裂（heterotypic division）或减数分裂（reductional division）。减数分裂II分离的是姊妹染色体，类似于有丝分裂，所以称为同型分裂（homotypic division）或均等分裂（equational division）。为了描述方便将减数分裂分为几个期和亚期。,Meiosis,减数分裂间期的特点：也可分为G1期、S期和G2期。G2期是有丝分裂
10、向减数分裂转化的关键时期。减数分裂的S期具有两大特点：时间较长，部分DNA（约0.3%左右）是在合（偶）线期合成的。此种DNA称为Z-DNA.减数分裂细胞有有高度的同步性；而有丝分裂的细胞不具同步性，是陆续进行。,一、间期,二、分裂期,（一）减数分裂I1、前期I减数分裂的特殊过程主要发生在前期I，通常分为5个时期：细线期（leptotene），合线期（偶线期）（zygotene），粗线期（pachytene），双线期（diplotene），终变期（diakinesis）。,1）细线期：染色体呈细线状，具有念珠状的染色粒。2）合线期：亦称偶线期，是同源染色体配对的时期。概念：联会复合体(syna
11、ptonemal complex，SC）二价体（bivalent）四分体（tetrad）。这一时期合成约0.3%左右的DNA，称为Z-DNA。3）粗线期：同源染色体的非姊妹染色单体间发生交换的时期。4）双线期：联会的同源染色体相互排斥、开始分离，交叉开始端化(terminalization)。联会复合体消失。,Chromosome recombination 1,联会复合体的成分：组蛋白、非组蛋白、RNA少量的DNA。联会复合体的结构：侧生成分（轴心：与核膜接触）：电子密度高；宽约40nm 中间区：明亮区，宽约100nm 中央成分：比较暗的区域，宽约30nm 侧生成分与中央成分之间有横向排列的
12、纤维称L-C纤维。6070nm长；纤维间相距2030nm.,补充：植物细胞双线期一般较短，许多动物卵细胞中双线期停留的时间非常长。人的卵母细胞在五个月胎儿中已达双线期，而一直到排卵都停在双线期，排卵年龄大约在12-50岁之间。鱼类、两栖类、爬行类、鸟类以及无脊椎动物的昆虫中，双线期的二阶体解螺旋而形成灯刷染色体，这一时期是卵黄积累的时期。5）终变期：二阶体显著变短。由于交叉端化过程的进一步发展，故交叉数目减少，通常只有一至二个交叉。核仁此时开始消失，核被膜解体。,灯刷染色体,2、中期I3、后期I二价体的两条同源染色体分开，分别向两极移动。同源染色体随机分向两极，染色体重组，人类染色体重组概率有
13、223个。4、末期I5、减数分裂间期。（二）减数分裂II可分为前、中、后、末四个四期，与有丝分裂相似。一个精母细胞形成4个精子；一个卵母细胞形成一个卵子及2-3个极体。精子和卵子均为单倍体（n）,Chromosome recombination 2,Minimum number of gamete types=2n,In humans,n=23,有丝分裂与减数分裂的比较,有丝分裂是体细胞的分裂方式，减数分裂主要是细胞产生配子的过程。,有丝分裂是DNA复制一次,分裂一次,染色体由2n2n;减数分裂是两次细胞周期,DNA复制一次,细胞分裂两次,染色体由2n1n。,有丝分裂中,每个染色体是独立活动;
14、在减数分裂中,染色体要配对、联会、交换和交叉。,有丝分裂时间短,1-2小时;减数分裂时间长,几十小时至几年。,细胞周期调控,Cell-Cycle Control,一、细胞周期原动力：周期性基因表达 基因表达与产物活性的相互调控，是驱动细胞周期的原动力。人类周期性表达的基因有300多个。主要编码:周期蛋白 前复制复合物 DNA聚合酶 组蛋白等。,细胞周期的运行机制,二、细胞周期引擎：Cyc-Cdk蛋白质磷酸化调控系统 Cyc：周期蛋白，为调节亚基 Cdk：周期蛋白依赖性激酶，为催化亚基（驱动细胞周期的关键）G 1 期：CycD-Cdk4/6和CycE-Cdk2 S期和G 2 期：CycA-Cdk
15、2 M期：CycA/B-Cdk1,转录抑制因子,转录因子,复制开始后降解CycD/E等因子，以防止复制的重复启动,CAK,激活,The Mammalian Cell Cycle,（CDK活化激酶）,（MPF）,M期的驱动器,三、细胞周期的清道夫：泛素化蛋白质降解系统 蛋白质降解系统可以选择性地清除某些活性蛋白和抑制蛋白，为细胞周期的进程扫清道路，保证细胞周期的方向。泛素：细胞内普遍存在。蛋白质降解标签。76肽泛素化修饰过程：1.泛素激活酶（E1）：水解ATP激活泛素2.泛素结合酶（E2）：与泛素结合3.泛素连接酶（E3）：将泛素共价连接到特定蛋 白质表面的赖氨酸残基 其中：E3是蛋白质降解的关
16、键,四、细胞周期的外动力：生长因子信号转导系统主要作用：在G0 期、G1期或S期通过信号转导途径激活或抑制细胞周期相关基因的表达和蛋白质活性的改变。主要效应：激活 CycD 的表达。,五、细胞周期检控点,细胞周期的进程，受到严格的调控。当周期过程经过检控，发现出现问题时，立马会停止周期进程。而停止的主要方式，就是阻止CDK的活性，使其不能与cyclin结合，形成周期引擎。从而使得细胞不能越过检控点，终止周期，而进入G0 期或分化或启动凋亡程序而死亡。,（一）Cdk活性抑制和检控点 1、Cdk活性抑制 控制细胞周期进程主要通过抑制Cdk活性来实现。1）.Cdk的抑制因子（Cdk inhibito
17、r,CKI)一类Cdk结合蛋白，可直接抑制Cdk活性。主要包括：INK4家族：p15、p16、p18、p19;WAF/KIP家族：p21、p27、p57 2）.Cdk 蛋白磷酸化激酶 通过磷酸化Cdk蛋白抑制其活性。主要包括：激酶Myt1,Wee1,Waf1和Cip1 2、检控点（check point)检查和控制细胞周期进程的信号通路。,（二)G1/S：DNA损伤检控点（DNA damage checkpoint）（三）G2/M：DNA复制检控点（DNA replication checkpoint）（四）中期/后期：分裂检控点（纺锤体组装检控点）（mitotic checkpoint）,c
18、yclinD通过与不同的蛋白结合可表现出截然不同的生理作用，它的结合物有CDK2、CDK4、CDK5、增殖细胞核抗原（PCNA）及p2l等。应用显微注射，注入cyclinD抗体以阻断其功能的研究中发现：当G0期细胞在生长因子接触后1012小时阻断cyclinD功能，细胞不能进入S期，但生长因子接触后1416小时注入则不影响细胞进入S期。提示cyclinD是细胞通过“限制点”所必需的。,细胞周期与不同的检验点,本章重点,1、细胞周期各时相的特点。2、细胞周期的驱动力有哪些。3、细胞周期的检控点。,思考题,一、名词解释 细胞周期 减数分裂 姐妹染色单体二、思考题 1、有丝分裂器的组成如何？2、细胞有丝分裂间期有哪些主要特点？3、细胞周期过程中检控点主要有几个，其分别是 在那个时期？检控什么？4、细胞周期调控过程中，周期驱动的因子主要包 括哪些？其作用如何？,
