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1、糖皮质激素一样吗？,法玛西亚普强公司,1935年，原普强公司推出第一个商品化的可适用的肾上腺皮质提取物其后几年，从肾上腺皮质提取物中，可的松被提取出来1953，原普强公司向市场推出氢化可的松1957年，推出甲泼尼龙,甲泼尼龙分子结构,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21,6-甲基强的松龙,皮质激素的结构,甲泼尼龙与氢化可的松,甲泼尼龙与强的松,甲泼尼龙与去炎松,酯,短效静脉（IV）或肌注（IM）糖皮质激素琥珀酸钠半琥珀酸钠磷酸盐,酯,长效糖皮质激素 醋酸盐 乙酰乙酸盐 丙酮酸 二丙酸盐,皮质激素抗炎作用比较,激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激
2、素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25,*Data from PNU file,皮质激素水钠潴留作用,盐皮质激素活性2210000,潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒,GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松倍他米松,*Data from PNU file,皮质激素的蛋白结合作用,GCS 转运蛋白 白蛋白氢化可的松 100 100强的松 6 68强的松龙 58 61甲泼尼龙 100地塞米松 100,*Data from PNU file,激素受体亲和力,GCS 氢化可的松 强的
3、松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau,human fetal lung,受体亲和力10052201,190190710540,药代动力学半衰期,生物半衰期(小时)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,血浆半衰期(分钟)90 60 200 180 300 100-300 100-300,Data from PNU file,HPA轴的抑制,HPA抑制时间(天)2.253.252.75,Data from PNU file,GCS 氢化可的松 强
4、的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G.Delespesse,Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼龙,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G.Delespesse,Corticotherapy,长效激素地塞米松,201510
5、50,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,剂量与游离的GCS的关系,1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77,80706050403020100,MethylprednisolonePrednisolone,使用剂量(mg),强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性,游离的活性GC,甲泼尼龙对比强的松龙对PBMC母细胞化的抑制作用,淋
6、巴细胞母细胞化(对照组的平均值标准偏差),浓度(ng/mL),哮喘患者有丝分裂原诱导的PBMCs母细胞化对甲泼尼龙和强的松龙的剂量反应关系 强的松龙n=40，甲泼尼龙n=39,Immunopharmacology 40(1998):57-66,甲泼尼龙对比去炎松,MARTINDALE厌食，体重减轻，脸红，抑郁和肌弱的报道与去炎松的特别结构有关全身皮质类固醇治疗蛋白质分解代谢造成的肌毒性在氟化类激素中更多，这是因为一些肌肉中激素受体对氟化类激素的亲和力更强。,不同激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,0.2,1 小 时,2 小 时,氢
7、 可 磷 酸 钠,氢 可 琥 珀 酸 钠,地 米 磷 酸 钠,甲 强 龙 琥 珀 酸 钠,激 素 对 中 性 白 细 胞 吞 噬 细 菌 作 用 的 抑 制 效 果,甲泼尼龙,无氟肌毒性少HPA轴抑制弱盐皮质激素作用减弱糖皮质激素活性增加,糖皮质激素长期治疗,升高血糖脂肪的分解和重新分布蛋白质合成能力减退肌无力伤口愈合能力减弱皮肤变薄血管变脆骨质疏松,遏抑治疗的基本原则,GCS：当其他治疗无反应时使用GCS：应选用生物半衰期短的制剂GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂GCS：应使用HPA轴抑制作用最小的制剂GCS：应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间,甲泼尼龙遏抑治疗基本原则,一天一次在早晨使
8、用甲泼尼龙剂量：0.3-1mg/kg/天短程治疗：最长10天以内的治疗，可以突然停药如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)，并逐渐减药,激素治疗的原则禁忌症,绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染,相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史,激素治疗的选择,影响副作用的频度和强度的因素糖皮质激素的选择糖皮质激素的剂量治疗时限每天使用的频度,甲泼尼龙对比去炎松,AMA DRUG EVALUATIONS:fifth edition某些付作用与其他GCS产生的付作用不一样肌病在去炎松治疗时更常见厌食(结果导致体重减轻)镇静和抑郁，而不是欣快,甲泼尼龙对比强的松龙,J Cli
9、n Pharmacol:1997结果证实甲泼尼龙的药代动力学与强的松龙显著不同强的松龙在治疗剂量范围显示出与血浆蛋白结合的非线性关系：在药代动力学上有显著的剂量依赖性变化甲泼尼龙在治疗剂量范围：16-1000mg时显示与血浆蛋白结合的良好线性关系,甲泼尼龙对比强的松龙,J Clin Pharmacol:1997结论：由于强的松龙的复杂的药代动力学特性，要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化(绝经后女性)甲泼尼龙浓度是与剂量成正比的，因而无需考虑血浆蛋白的结合,甲泼尼龙，强的松龙和肺,J Allergy Clin Immunol.1989甲泼尼龙比强的松
10、龙有更强的支气管肺泡的渗透能力Am Rev Resp Dis.1991甲泼尼龙比强的松龙在肺内有更高的浓度,甲泼尼龙对比强的松龙,据报道甲泼尼龙对肺组织有高度亲和力，并且在抑制PBMC母细胞化作用上更强在哮喘病人中，甲泼尼龙对PBMC母细胞化的抑制作用比强的松龙强10倍,Immunopharmacology 40(1998):57-66,甲基强的松龙与脑组织,神经外科 杂志学 1996激素穿透血脑屏障的能力与其脂溶性成正比基于激素的化学结构，其穿透血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松欧洲神经病学 杂志 1995.甲基强的松龙在脑脊液中的浓度在 6小时就很高，达到522ug/
11、L。,激素使用基本准则,紧急治疗3Ls原则：不要太晚使用 不要太低(剂量)不要太长(时限)短期治疗 炎症加重时治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d1天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗,激素使用的基本原则,长期治疗选用生物半衰期短的GCS选择能1天1次使用的激素选择可以转换成ADT疗法的激素剂量递减原则：10%/10天,甲泼尼龙遏抑治疗基本原则,一天一次在早晨使用甲泼尼龙剂量：0.3-1mg/kg/天短程治疗：最长10天以内的治疗，可以突然停药如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)，并逐渐减药,例：体重60kg的病人用甲泼尼龙的剂
12、量为0.8mg/kg/天,每天分次剂量,3次/天,16mg,每天一次剂量(早晨),1次/天,48mg,mg甲泼尼龙,48403224168,0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周,逐步减少到24mg/天,每隔一天，早晨给药一次，从48mg甲泼尼龙减至0mg,甲泼尼龙使用的参照图,Dr A Clement Systemic Corticosteroid Therapy,激素治疗的原则禁忌症,绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染,相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史,激素长期治疗副作用,Cushings：形态学疾患糖尿病高
13、血压高血脂骨质疏松症水/钠潴留男性化严重CNS疾患,8mg/d时偶见如有此病：导致内分泌失调罕见罕见8mg/d时少见合成GCS无此作用8mg/d时罕见少见，除非是有潜质者,Ann Med Int(1994);145:S2 5-10,激素长期治疗副作用,消化道疾患细菌感染病毒感染肾上腺分泌不足生长延缓骨质疏松白内障动脉硬化,比NSAID少迟发性加重连续治疗时易发：最好采用ADT疗法ADT使用时少有16mg/天时可能发生治疗时间延长时有争论性,Ann Med Int(1994);145:S2 5-10,术前单剂甲泼尼龙与双氯酚酸对伤口愈口的作用,第三磨牙拨除双氯酚酸150mg,n=206牙骨炎4%
14、出血2%感染(d 0-7)0%(d7)0%总计 6%,门诊治疗双氯酚酸150mg+IV甲强龙40mg,n=36牙骨炎6%出血0%感染(d 0-7)0%(d 7)0%总计 6%,Scand J Plast Reconstr Hand Surg 1994(28):275-278,甲泼尼龙在结肠术后的全身反应和伤口愈合中的作用,30名病人(开放性结肠手术)双盲，麻醉和硬膜外麻醉前90分钟使用高剂量甲泼尼龙或安慰剂结论结肠术前单剂大剂量使用糖皮质激素可改善术后肺功能，但对伤口愈合无决定作用。,Arch Surg.1997(132):129-135,糖皮质激素治疗对儿时哮喘的病人成人后身高的影响,不论口
15、服激素或仅用吸入激素治疗的儿童其成人后身高与父母亲的身高相关我们认为用激素治疗的哮喘儿童其成人后的身高与非激素治疗的同龄，同性别儿童无异我们的发现应该使内科医生，父母亲和用常规激素哮喘治疗的病人确信，这些激素对儿童成人后身高的影响不是很大,J Allergy Immunol.1997;99:466-474,双亲身高(cm),双磷酸盐间歇治疗以预防激素治疗诱发的骨质疏松症,皮质激素治疗至少1年7.5mg/d(或更多剂量)强的松或等量其他激素治疗至少3个月继续用2.5mg/d的剂量(或更多)治疗12个月，双盲，随机安慰剂对照男性，绝经前和绝经后女性,N Engl J Med.1997;337:38
16、2-387,双磷酸盐间歇治疗以预防激素治疗诱发的骨质疏松症,用激素治疗的各类患者用双磷酸盐预防骨量丢失和椎骨骨折治疗1年新的椎骨骨折减少40%绝经后女性对骨折发生率有保护作用无其他减少骨折发生率的方法,N Engl J Med.1997;337:382-387,价 格,甲强龙剂量与价格,针剂：500 mg 每支 172元（省市公费）针剂：40mg 每支35.1元（省市公费）片剂：4mg*30粒/瓶 每瓶45.1元（社保）,MEDROL Brand:the GCS of choice,问题,甲强龙与氢考及地米的结构有那些不同甲强龙与氢考及地米的药代及药理有那些不同甲强龙的特点及优势,N Engl
17、 J Med.1997;337:382-387,皮质激素的历史,1865年Thomas Addison发现肾上腺1934年Kendall分离出可的松1936年普强公司推出第一个肾上腺皮质提取物30年代晚期，普强公司分离出可的松,皮质醇及其合成类似物结构,(A)皮质醇基本结构(B)C21 类固醇（糖皮质激素型）(C)C21 类固醇（盐皮质激素型）糖皮质激素和盐皮质激素生物活性必备结构抗炎和/或盐皮质激素活性调节部分,甲泼尼龙对比强的松龙,J Clin Pharmacol:1997结果证实甲泼尼龙的药代动力学与强的松龙显著不同这是比较奇怪的一件事：因为两个药仅仅只因为差别一个甲基,基本原理,临床研究 作用机制最佳治疗分案副作用最小剂量 时间时限 药物选择:根据每个病人选择剂型,
