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1、隐球菌病诊治,1,呼吸与危重症医学科二部,2,隐球菌病概况,隐球菌病是侵袭性真菌病引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌和格特隐球菌最常见的感染部位是中枢神经系统 其次为肺部和皮肤,隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期,3,隐球菌病流行病学,在免疫抑制患者中，发病率约为510%在AIDS患者中，感染率高达30%在免疫功能正常的人群中，感染率约为十万分之一,隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期,4,CHIF-NET 2010,时间：2009-2010年 全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究 为研究者发起研究，主要研究者徐英春教授 研究中心：
2、12家（2011新增9家）药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法 截至2010年已收集菌株829株 与ARTEMIS研究主要区别：仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位的菌株,5,酵母菌菌种分布(含隐球菌，N=805),CHIFNET2010研究流行病学结果,6,脑脊液标本菌种分布(N=61),CHIFNET2010研究流行病学结果,7,隐球菌病诊断,临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理与正常无菌部位真菌培养 确诊标准，阳性率不高涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等,8,隐球菌病组织病理诊断,病变区肺组织正常结构破坏，其中见大量多核巨细胞及
3、组织细胞增生形成的肉芽肿，散在或成堆分布。多核巨细胞和巨噬细胞胞质内、病灶间质、细支气管和肺泡腔内隐约可见圆形或卵圆形呈空泡状的隐球菌孢子，孢子为单细胞，直径约520 m，芽生，具有折光性强的胶样荚膜。,岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；26(2)237-238,9,隐球菌病组织病理诊断,HE染色该荚膜无色或稍呈淡蓝色，周围有一层透明晕；D-PAS、MC及GMS特殊染色显示菌体荚膜呈紫红色、鲜红色和黑色。周围肺组织轻度纤维化及多少不等的慢性炎细胞浸润，以淋巴细胞、浆细胞为主，另有少量嗜酸性粒细胞，中性粒细胞难见。,岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；2
4、6(2)237-238,10,隐球菌病组织病理诊断,岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；26(2)237-238,11,隐球菌病的诊断,血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测(1)确诊标准，敏感性和特异性高(2)抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与判断预后(3)方法包括乳胶凝集试验、酶联免疫吸附试验、单克隆抗体法,岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；26(2)237-238,12,乳胶凝集试验(1atex agglutination test，LA),是以高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体吸附于标准大小的乳胶上，检测血清或脑脊液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，国外研
5、究其灵敏度和特异度为93100%，国内报道其灵敏度和特异度均为100。,岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；26(2)237-238,13,14,中枢神经系统隐球菌感染概况,中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者国内多以散发、非AIDS人群为主,杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期,15,隐球菌脑膜炎临床表现,一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜
6、睡等）病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿约20患者有意识改变，13的患者伴视力丧失13的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染,杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期,隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期,16,隐球菌脑膜炎极易被误诊,隐球菌脑膜炎误诊率极高误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难,施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期,17,隐球菌脑膜炎极易被误诊,医师忽视了隐球菌感染的可能，
7、未及时送检隐球菌实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞,施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期,18,隐球菌脑膜炎极易被误诊,为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色,施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期,19,20,肺隐球菌病概况,肺隐球菌病在肺部真菌病中占20%，排第2位(仅次于肺曲霉病)HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为610%国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.40.9/10万国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势
8、发病率男女之比约为2:1,发病年龄为2065岁,牟向东。肺隐球菌病的诊断和治疗。中国社区医师2008年第8期第24卷总第350期,卢水华。肺隐球菌病的诊治进展。中国全科医学2009年9月第12卷第9B期,21,肺隐球菌病临床表现,肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为无症状型慢性型急性型,盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期,22,肺隐球菌病临床表现,(1)无症状型 常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)慢性型 常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)急性型 表现为急
9、性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症,盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期,23,肺隐球菌病影像学表现,影像学表现各异,与患者的免疫状态相关免疫健全者肺部结节最多见约占66%免疫缺陷者表现为各种异常阴影，80%表现为渗出影易误诊为肺癌、肺炎或肺结核,盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期,24,25,晕征,26,晕征,27,28,空洞,29,空气支气管征,30,31,32,33,隐球菌的治疗,治疗的目的治愈感染预防感染播撒至中枢
10、神经系统治疗方案的选择感染的部位患者的免疫功能状态,34,隐球菌的治疗,治疗人群所有HIV感染者非HIV感染者 有免疫缺陷者 有症状者 持续或难治的肺部或骨骼感染需要手术治疗,35,隐球菌的治疗,作用机制多烯类：二性霉素B、脂质体复合物、脂质体 真菌细胞膜：与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性氟胞嘧啶 阻断真菌核酸合成唑类抗真菌药物：氟康唑、伏立康唑 真菌细胞膜：通过抑制麦角固醇的生物合成,36,真菌的治疗,伏立康唑,两性霉素B,伊曲康唑,卡泊芬净,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,组织胞浆菌属,足放线病菌属,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,新型隐球菌,皮
11、炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,曲霉菌属,念珠菌属,8.汪复 张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。,37,ARTEMIS研究,2001-2009年中国5家医院氟康唑对念珠菌和新型隐球菌的耐药率(%),ARTEMIS中国9年的数据显示 氟康唑对白色念珠菌仍保持高度敏感 氟康唑对热带、近平滑念珠菌耐药率低 氟康唑对SDD的光滑念珠菌耐药率保持相对较低水平 氟康唑对新型隐球菌保持较低耐药率,38,IDSA隐球菌病治疗指南(2010年),IDSA：美国感染病协会,39,HIV感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见,40,器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意
12、见,ABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。,41,非HIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议,非HIV感染、非移植患者,a 无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。b 诱导治疗后使用氟康唑每日200 mg预防复发，推荐巩固治疗。c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。d 不能耐受Am
13、Bd的患者。e 治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。f 如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日800 mg)。,42,非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议,CNS，中枢神经系统。a 应通过腰穿直接排除CNS疾病。,43,中国隐球菌感染诊治专家共识(2010年),44,HIV-negative Treatment无症状患者：密切观察或氟康唑，200400mg/d，治疗36个月轻至中度症状、无其他系统累及患者：首选：氟康唑，200mg400mg/d，共612个月 备选：不能耐受氟
14、康唑患者可选择伊曲康唑，200mg400mg/d，共612个月或 两性霉素B，0.51mg/kg/d（总剂量10002000mg）重症或合并中枢感染者按隐球菌性脑膜炎进行治疗,肺隐球菌病治疗推荐,45,HIV-positive Treatment轻到中度患者推荐使用氟康唑：首剂400 mg qd，后改为200 mg/次，2次/日；或伊曲康唑：首剂400 mg，后改为200 mg/次，2次/日，疗程为6-12月 重症者或合并中枢感染者按“隐脑”治疗,肺隐球菌病治疗推荐,46,HIV-negative Treatment继发性皮肤隐球菌感染需要按中枢神经系统感染的原则进行治疗原发性皮肤隐球菌感染：
15、氟康唑，200400mg/d，治疗13个月 部分病例可以使用两性霉素B治疗 必要时可以采用外科切除,皮肤隐球菌病治疗推荐,47,HIV-positive Treatment选用两性霉素B+氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑局部的病灶可手术切除后酌情使用抗真菌药物,皮肤隐球菌病治疗推荐,48,HIV-negative Treatment诱导治疗：两性霉素B0.51mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，至少8周巩固治疗：氟康唑400mg/d，至少12周,无法耐受氟康唑的患者可选择伊曲康唑400mg/d，至少12周,中枢神经系统隐球菌病治疗推荐,49,HIV-positive Treatment
16、主要分为三种治疗方案：首选：两性霉素B(0.71mg/kg/d)联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）诱导治疗2周，继用氟康唑（400 mg/d）治疗至少10周,然后氟康唑 200 mg/d，终生维持备选一：两性霉素B(0.71 mg/kg/d)联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）610周，氟康唑 200 mg/d，终生维持,中枢神经系统隐球菌病治疗推荐,50,HIV-positive Treatment备选二：伏立康唑（第1个24小时给予负荷剂量，每12 小时给药1 次，每次6 mg/kg静脉滴注；之后每12 小时给药1 次，每次4 mg/kg静脉滴注，2周后停用伏立康唑，继续使用两性霉素B+氟胞嘧啶进行治疗）；与两性霉素B(0.50.7mg/kg/d)加氟胞嘧啶（100150 mg/kgd）联合应用2周后，停用伏立康唑，联合应用两性霉素B和氟胞嘧啶12周，后改氟康唑200 mg/d，终生维持,中枢神经系统隐球菌病治疗推荐,51,Thank you for your attention!,
