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1、南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科龚新雷,晚期肝癌系统治疗的现状和进展,1,肠道相关,中国是肝癌的重灾区！,肝癌：世界常见，中国高发,Global Cancer Statistics, 2012,发病位居第6位，死亡高居第2位。,2,肠道相关,2017年10月5日，JAMA肿瘤学发表了全球疾病负担研究肝癌协作组的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果；26年间，肝癌（新发）病例增加了75；2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。,1、JAMA Oncol, 201
2、7.,3,肠道相关,中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！,4,肠道相关,国家癌症中心：2018全国最新癌症报告,2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据 ，肝癌发病位居第4位，死亡高居第2位。预计2015年，肝癌新发病例可达46.6万，死亡42.2万。,5,肠道相关,Park JW, et al., Liver Int. 2015,*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。,6,肠道相关,原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图,http:/,7,肠道相关,现有内科治疗的水平：疗效有限，亟待突破,Cheng
3、AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.,8,肠道相关,多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研究后却纷纷以失败告终。一线治疗中，试验组的mOS为5.8-13.7个月；二线治疗研究中，mOS为6.6-12.7个月。,Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15.,索拉非尼之后, HCC靶向新药研究纷纷失败,系统治疗的主要进展,10,肠道相关,瑞戈非尼,多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3， TIE-2、RAF-1、B
4、RAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和 FGFR,11,肠道相关,AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持疗法; ECOG PS, 东部肿瘤合作组体力状况评分; ROW, 世界其他地区Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.,RESORCE（NCT01774344）：研究设计,纳入来自北美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21 个国家的152 个中心中国大陆及台湾地区: 共有32 家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例）所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性
5、反应,12,肠道相关,存活率, % (95% CI)2,Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.,瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益,主要终点：OS,13,肠道相关,*2017年1月23日AFP, 甲胎蛋白; CI, 置信区间; ECOG PS, 东部肿瘤合作组体力状况评分; OS, 总生存期Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain.,RESORCE在预设亚组中观察到一致的OS获益,OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益,14,肠道相关,疾病进展或死亡
6、风险降低 54%,RESORCE中位PFS增加一倍,次要终点：PFS,15,肠道相关,RESORCE探索性研究：序贯治疗全程OS达26个月,Finn RS, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 344.,RESORCE探索性分析研究证实N-S序贯mOS达26个月,16,肠道相关,AST，天冬氨酸氨基转移酶; HFSR，手足皮肤反应; NA，不适用（NCI-CTCAE v4.03）,RESORCE 研究结果：不良反应,17,肠道相关,RESORCE研究结论,RESORCE研究达到了主要终点，表明瑞戈非尼对于前期索拉非尼治疗进展后的HCC患者的OS改善有显著的统计学和临床意义
7、患者的死亡风险降低了37% (HR 0.63; 95% CI 0.500.79 P0.0001)mOS 10.6个月 vs7.8个月 在预先定义的亚组都有生存获益瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著的改善，且在预先设定的亚组也有获益不良事件是可控的，且与已知的安全性一致2017年4月27日，美国FDA批准瑞戈非尼新增适应症：用于治疗索拉非尼经治的HCC患者；2017年12 月12 日，CFDA也批准了同一适应症。,REFLECT 研究：仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切除肝癌的期临床研究,种酪氨酸激酶的高选择受体VEGFR1-3, FGFR1-4, KIT, RET and PDGFRs。,
8、19,肠道相关,REFLECT研究：随机、阳性药对照、开放性、非劣效的全球多中心期临床研究,不可切除的肝癌患者（N = 954）未接受过任何全身化疗BCLC B或C期根据mRECIST标准至少有一处靶样器官Child-Pugh评分 A级ECOG-PS 0或1分良好的组织功能排除50肝占位，明显胆管浸润，门静脉主干有浸润的患者,随机,1:1,主要目的：总生存期次要目的： - 研究者采用mRECIST标准评价PFS, TTP, ORR - 生活质量：欧洲癌症研究和治疗组织的QLQ-C30及肝细胞癌特异性QLQ-HCC18 - 安全性和耐受性 - 药代动力学和药代动力学/ 药效评估,生存期随访,患者
9、特征-1,21,肠道相关,患者特征-2,注：AFP甲胎蛋白,22,肠道相关,主要研究终点：OS,总人群,中国亚组,23,肠道相关,次要研究终点：PFS,总人群,中国亚组,24,肠道相关,次要终点：TTP,总人群,中国亚组,25,肠道相关,基于mRECIST客观缓解率分析: 总人群与中国亚组人群,CR, 完全缓解; NE, 没有评估; ORR, 客观缓解率; PD, 疾病进展; PR, 部分缓解; SD, 疾病稳定; DCR, 疾病控制率. ORR 包括 CR + PR, 评价参考改良的实体瘤疗效评价标准; 持续性的 SD 为疾病稳定超过23周; DCR 包括CR + PR + SD ，*p值没
10、有经多种测试校正,26,肠道相关,试验给药: 总人群与中国亚组人群,27,肠道相关,治疗期间不良事件概述: 总人群与中国亚组人群,28,肠道相关,发生频率较高的TEAEs(总人群中出现比例15%): 总人群与中国亚组人群,N/A, 不适用,29,肠道相关,REFLECT研究结论,在主要终点OS上，仑伐替尼疗效非劣于索拉非尼（13.6月 vs.12.3月)；在PFS、TTP和RR均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善。在安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼均与之前的报道结果一致。对于中国亚组患者（大陆、台湾、香港），观察到更加显著的疗效：仑伐替尼组mOS 15.0月，索拉非尼组 10.2月 (HR
11、: 0.73; 95%CI, 0.55-0.96)；仑伐替尼相对于索拉非尼，PFS、TTP和RR具有临床意义的显著改善；研究结果表明，仑伐替尼将是全球特别是中国大陆、台湾和香港晚期HCC患者可选择的一个新的治疗药物。,30,肠道相关,2018-03-23，卫材（Eisai）与默沙东（MSD）宣布其新药LENVIMA（lenvatinib mesylate）在日本获批，用于不可切除的肝细胞癌的治疗。,31,肠道相关,卡博替尼 Cabozantinib,小分子多激酶抑制剂：VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXLFDA已经批准用于甲状腺髓样癌、肾癌二线,32,
12、肠道相关,卡博替尼治疗晚期肝癌的II期研究,入组41例患者，12周的RR是5%（2例PR），DCR 66%，中位PFS在索拉非尼未治（n=19）和索拉非尼经治（n=22）的患者中分别为4.2个月和5.5个月，所有患者的中位OS是11.5个月。,33,肠道相关,卡博替尼60 mg BID,安慰剂,接受过包括索拉非尼在内不超过两种系统治疗的晚期HCC患者ECOG 0-1分肝功能Child A级,N= 720,R2:1,全球19个国家的100多 个中心主要终点OS，次要终点ORR、PFS所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应,患者基线特征：两组均衡一致,既往治疗
13、情况：30%除索拉非尼外接受过其他系统治疗,36,肠道相关,OS和PFS,37,肠道相关,既往仅接受过索拉非尼治疗患者的OS和PFS,38,肠道相关,不良反应和耐受性,主要的不良反应是手足皮肤反应和高血压，乏力，腹泻；62%的患者需要剂量下调，16%患者因AE停止治疗,39,肠道相关,CELESTIAL研究结论,卡博替尼显著改善既往系统治疗进展后的晚期肝癌患者的OS；PFS和RR、DCR也较安慰剂组明显延长和提高；安全性好，因治疗相关不良反应而引起的停药的比率较低；卡博替尼为此类肝癌患者提供了一个新的治疗选择。,40,肠道相关,雷莫芦单抗（Ramucirumab）,Ramucirumab是一种
14、可与人VEGFR-2以高亲和力结合的全人源IgG1单克隆抗体。已获得FDA批准，用于晚期胃癌或GEJ腺癌、非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。,41,肠道相关,REACH：Ramucirumab二线治疗晚期HCC的 III期研究,直到疾病进展,患者人群由于疾病进展或毒性/不耐受，患者停止索拉非尼治疗Child-Pugh A级ECOG PS 0/1无脑转移,分层：地理区域肝病病因,Ramucirumab 8mg/kg，每两周一次+最佳支持治疗（BSC）,安慰剂，每两周一次+BSC,N = 565,筛选,随机分组,每6周评估肿瘤生存期随访安全性随访,42,肠道相关,主要研究终点：OS,Andrew X
15、Zhu, et al. Lancet Oncol, 2015.,43,肠道相关,44,REACH：按亚组划分的总生存期森林图,44,肠道相关,OS：基线甲胎蛋白 或 400 ng/mL,AFP 400 ng/mL,AFP 400 ng/mL,45,肠道相关,REACH-2研究,分层因素：ECOG PS大血管侵犯,Ramucirumab8 mg/kg，每2周一次,安慰剂每2周一次,2:1随机分组,主要终点OS次要终点PFS、TTP、ORR（RECIST 1.1）,验证性研究，是在既往索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的晚期HCC患者中，基线AFP 400 ng/mL，比较Ramucirumab与安慰
16、剂的OS,46,肠道相关,2018-04-04，礼来宣布REACH-2研究达到主要终点,47,肠道相关,肝癌系统化疗发展历程,1940s,1950-1970s,1970-1980s,2000s,1980-1990s,1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕,50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代，开始联合化疗,ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善,现代化疗的启动和发展,进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议,90年代 紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床
17、，进一步提高临床疗效,20世50年代起，化疗开始用于肝癌治疗，5-Fu是第一个用于肝癌化疗的药物,20世70年代起，ADM成为约定俗成的肝癌化疗用药70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗,20世80年代起，开始含铂化疗方案用于肝癌系统化疗的研究,2010年，EACH研究等，证实FOLFOX方案系统化疗可给患者带来生存获益,48,肠道相关,奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择,2013.3.12 CFDA批准了治疗肝癌的新适应证原发性肝癌诊疗规范（2017年版）推荐用于治疗晚期HCC,49,肠道相关,50,肠道相关,PROOF研究：上市后IV期临床研究,51,肠道相关,
18、肿瘤免疫治疗：带来希望,应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。过去：缓解症状，改善生活质量，延长生存时间；现在和将来：向着“治愈”迈进？,Super-Survivor,Anti-CTLA-4,CD19-CAR-T,Anti-PD-1,52,肠道相关,HCC的免疫治疗,干扰素,CIK，TIL，CAR-T，NK,基于RNA、多肽、蛋白质或DC细胞,Anti-CTLA4 mAbsAnti-PD1 mAbs,Anti-LAG3 mAbsAnti-GPC3 mAbs
19、,oncolytic virusJX-594,53,肠道相关,Nivolumab,Nivolumab是一个全人源化 IgG4抗PD-1单克隆抗体，选择性阻断PD-1和PD-L1/PD-L2联接，恢复T细胞针对肿瘤细胞的的免疫活性。,54,肠道相关,Checkmate040研究设计,主要研究终点：安全性和耐受性（ESC）ORR（EXP）*次要研究终点：ORR（ESC）*疾病控制率至缓解时间缓解持续时间总生存期其它：生物标志物评估,ESC，剂量爬坡；EXP，剂量扩展；*使用RECIST v1.1,55,肠道相关,基线特征,56,肠道相关,所有患者（262例）：RR 16.8%（19.8%）,DCR
20、 54.9%（62.6%） 索拉非尼未治的患者中位OS：28.6月索拉非尼经治的患者中位OS：15.0月（ESC）和15.6月（EXP）亚洲索拉非尼经治的患者中位OS：14.9月,57,肠道相关,观察到的肿瘤缓解与病因学状况和PD-L1表达均不相关,58,肠道相关,Nivolumab的总体安全性与在其它类型的肿瘤中一样，没有发现新的安全问题3-4级的不良反应发生率30%,59,肠道相关,通过延长的随访期证明，在未用和已用索拉非尼的患者中，无论何种病因，Nivolumab均表现出有临床意义的有效性早期：56%（未用索拉非尼）和64%（索拉非尼经治）的缓解发生在前3个月持续：中位缓解持续时间（DO
21、Rs）为17个月（未用索拉非尼）和19个月（索拉非尼经治）长期生存：18个月的生存率在未用索拉非尼的患者达57%，索拉非尼经治的患者为44%Nivolumab所有患者中的安全谱，与在其它类型肿瘤中所观察到的一致没有观察到新的安全问题,CheckMate 040 剂量爬坡 & 队列扩展,60,肠道相关,美国FDA批准Nivolumab 二线治疗HCC,2017年5月24日，美国FDA授予BMS的Nivo (Opdivo)申请优先审批资格； 9月23日，FDA正式批准其二线治疗肝细胞癌的适应症。,http:/,Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究：CheckMate-
22、459,分层：病因，血管侵袭和或肝外转移、区域,晚期HCC未接受过系统治疗,Nivolumab 240mg IV 30min Q2W,索拉非尼 400mg PO BID,不可耐受毒性或疾病进展,随访,主要终点： OS、TTP(RECIST v1.1)次要终点：ORR、 PFS 、PD-L1表达,入组标准： 组织确认HCC HCC不适合手术和或局部治疗 外科和或局部治疗后进行性疾病对于肝癌局部治疗后进展的患者，局部治疗必须在筛选之前4周完成 Child-Pugh A ECOG 0 - 1 无感染HCC组，HBV-HCC组 or HCV-HCC组,21国家地区/125家中心,https:/clin
23、icaltrials.gov/ct2/show/NCT01658878?term=NCT01658878&rank=1,Pembrolizumab,FDA已批准用于：转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部肿瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌和胃食管结合部腺癌，结直肠癌；高水平微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR) 晚期实体瘤。,63,肠道相关,2L HCC患者ECOG PS 0-1C-P A 级,R2:1,Pem 200mg,安慰剂 Q3W+BSC,影像评估Q6W,随访(安全性 /生存期),治疗停止,疾病进展不可接受的AE并发疾病撤销知情同意治疗依从性不佳
24、完成35次治疗,分层既往治疗(索拉非尼 vs. 化疗)大血管侵犯: (是 vs.否)病因学 (HBV vs. 其它 (HCV, 非感染)患者分配80%来自中国; 20%来自其它亚洲国家,MK3475 - Keynote 394：Pembrolizumab 联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗作为二线治疗用于既往接受过全身治疗的亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机、双盲、III 期研究,Tremelimumab,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是T细胞活化的关键抑制因子1 阻断T细胞上的CTLA-4受体 增强和延长天然T细胞活化 全长人IgG2抗体，半衰期为22天 至今已开展了31项临床
25、试验2002年，首次临床试验入选开始 注册项目专注于黑色素瘤已有超过1200名患者入选临床研究，证明其可控的安全性特征,Pardoll DM, et al. Nature Rev Cancer. 2012;12:252-264.,65,肠道相关,随机、开放性，多中心的 I/II期分层研究,Stage 1未感染 病毒者 HCV患者,Stage 2HBV患者 RP2D,Durvalumab20 mg/kg Q4W +Tremelimumab1 mg/kg Q4W,Durvalumab20 mg/kg Q4W,Tremelimumab10 mg/kg Q4W x 7,then every 3 mos
26、,*入组人群：未经免疫治疗，索拉非尼治疗失败（失败定义为：进展、不耐受或拒绝）的不可切除HCC患者,主要研究终点：AEs, SAEs, DLTs次要研究终点：ORR, DoR, OS, PD-L1 表达,Abou-Alfa G, et al. ASCO 2016. Abstract TPS3103.ClinicalTrials.gov. NCT02519348.,评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药和联合治疗的安全性、耐受性和临床活性,66,肠道相关,国产PD-1单抗,JS001003,SHR1210,IBI308,BGB-A317,67,肠道相关
27、,SHR-1210 HCC：开放、双臂、II期,SHR-1210 3mg/kg IV Q2W,SHR-1210 3mg/kg IV Q3W,1:1,R,主要入组标准经组织学确认的晚期HCC患者既往至少经过一个系统性治疗Child-Pugh A或B (7)至少有一个可测量病灶ECOG 0-1,(N=220),直到疾病进展、不可耐受的毒性反应、或撤回知情,主要终点:ORR6个月OS率,任一终点达到,68,肠道相关,免疫治疗已进入2.0时代：精确，联合，多样化,Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47.,69,肠道相关,例如：溶瘤病毒联合PD-1单抗，CT
28、LA-4单抗联合PD-1/PD-L1单抗,不同免疫治疗的互相联合,70,肠道相关,APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.Adapted from Hodge JW, Semin Oncol 2012; 39: 323; Drake CG, Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8: viii41; Mnard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351;. R
29、ibas et al, Curr Opin Immunol 2013: 25: 291,放射治疗,靶向治疗,化疗,上调：抗原加工过程,免疫治疗与其他治疗潜在的协同作用机制,奥沙利铂,索拉非尼阿帕替尼,71,SHR-1210联合FOLFOX或阿帕替尼治疗晚期HCC,SHR-1210 3mg/kg IV Q3W + FOLFOX 4,SHR-1210 3mg/kg IV Q3W + Apa po QD,主要入组标准:经组织学确认的晚期HCC患者既往没有进行过系统治疗Child-Pugh A或B (7)至少有有一个可测量病灶ECOG 0-1,直到疾病进展、不可耐受 的毒性反应或撤回知情,主要终点:O
30、RR或6个月OS率,前瞻性、开放性的全国多中心II期临床研究,任一终点达到,* 研究编号：SHR-1210-II/III-HCC-2，3,*SHR-1210人源化的IgG4 单克隆抗体,特异性阻断T细胞表面PD-1抑制性受体,体内、外试验展示了高度的PD-1受体亲和力及抗瘤活性,目前已经在国内、外进行I期研究,YO40245：Atezolizumab 联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的III期、开放、随机研究,必须高度重视基础肝病,HCC的特殊性：两类不同性质的疾病并在，互相影响，恶性循环进行诊断、治疗和临床研究时，必须全面考虑基础肝病的治疗: 肿瘤医师往往只注重肿瘤，而忽视基
31、础肝病必须积极地进行抗病毒治疗，保肝、利胆同时要防治有关的并发症和支持对症治疗,74,肠道相关,抗病毒治疗,病毒性肝炎（HBV）是我国HCC的主要病因：抗病毒治疗能够控制肝炎活动，防止肝衰竭的发生；抗病毒治疗能够改善患者的肝功能和全身情况，保证抗肿瘤治疗的顺利进行;抗病毒治疗有助于抑制肿瘤进展、减少复发和改善预后，延长生存。 遵循指南选择用药，强调规范化和实施全程管理,75,肠道相关,HBV相关性HCC的抗病毒治疗,抗病毒治疗适应证HBsAg阳性 和/或 HBV DNA 阳性药物推荐：优先选择强效、高基因耐药屏障药物（恩替卡韦或替比夫定）,安全且高效。注意：恩替卡韦须空腹服用(服药前、后2小时
32、均不能进食)，所以建议患者在睡前口服(睡前2小时不进食)。对于已存在肾脏疾患及其高危风险的患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。,76,肠道相关,HCV相关性HCC抗病毒治疗,HCV相关性HCC，在欧美常见,在我国发病率远低于HBV相关性HCC，国内相关研究较少； 对于HCV RNA阳性的HCC患者，肝功能允许的情况下，可采用标准抗HCV方案，即聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗(参考丙型肝炎防治指南)；国外已有多家公司的多种DAAs药物上市，但价格昂贵，国内多家公司在研发相关产品，希望将来能大幅度降低价格。,77,肠道相关,保肝利胆治疗的必要性,肝脏手术：引起正常肝脏细胞的破坏及缺血再灌注，诱导产生大量的炎性介质；肝动脉栓塞化疗术 （TACE）：局部血管栓塞及高浓度的抗癌药物，杀伤癌细胞的同时，引起正常肝细胞的缺氧、缺血及变性等中毒反应；分子靶向治疗、化疗及放疗：杀灭和清除癌细胞的同时，正常组织和细胞不可避免地受到不同程度的损伤；同时，药物需在肝脏代谢和解毒，可能损害患者肝功能，降低其免疫力及治疗耐受性。,合适的保肝、利胆治疗具有重要作用：保证抗肿瘤治疗的顺利实施，改善肝癌患者的生活质量和预后,78,肠道相关,小结,79,肠道相关,80,肠道相关,
