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1、安徽医科大学第一附属医院顾康生,非小细胞肺癌化疗热点问题,内容,辅助化疗的热点晚期病人的化疗热点,辅助化疗,问题：IB期非小细胞肺癌需要辅助化疗？,International Adjuvant Lung Cancer Trial （IALT）,随机化，148个研究中心，33个国家，1867患者进入研究，分术后观察组和辅助化疗组。入组病人分期分布： IIII，I期 36%， II期 25%，III 期 39% 。化疗方案：含铂联合方案。观察指标：OS。,International Adjuvant Lung Cancer Trial （IALT）,结果,IALT,2008年ASCO会议报道7.5
2、年的随访结果：仍显示OS和DFS的改善，但与5年随访结果相 比，OS和DFS获益均下降，即辅助化疗在完全 切除术后，5年内对患者有益，超过5年治疗获益 在下降。,IALT,研究存在问题：1。分期跨度大，未能回答IB患者是否受益。2。化疗方案不一致，且多数是第三代含铂方案。,National Cancer Institute of Canada - JBR.10 trial,随机化， 482例患者进入研究， 分术后观察组和辅助化疗组。入组病人分布： IB（45%）II（55%）。化疗方案：NP。观察指标：OS。,National Cancer Institute of Canada - JBR.
3、10 trial,结果,ANITA研究,随机化， 840例患者进入研究， 分术后观察组和辅助化疗组。入组病人分布： IBIIIA。化疗方案：NP。观察指标：OS。,ANITA研究,结果 分组 MST P 5y OSR I/II/IIIA 化疗组 65.7m 62%/52%/42% 观察组 43.7m 0.0131 63%/39%/26% _ 结论：可显著改善IIIII期完全切除病人的生存， 但对IB期病人未显示生存受益。,LACE荟萃分析,5项随机对照研究，4584例患者分析，均为完整手术切除，术后行辅助化疗对未化疗或化疗+放疗对放疗，化疗均为含铂方案。研究目的：辅助含铂方案化疗对生存的影响。
4、结果：5y OSR 48.8% vs 43.5%，5y绝对生存获益率5.3%；亚组分析IA期不能从中获益，IB期获益不明显。,The Japan Lung Cancer Research Group,Meta分析日本肺癌患者术后以UFT为主辅助化疗 对生存的影响。研究方案：2,003患者入选，分手术+观察和手术 +化疗两组，其中T1 1,308（65.3%），T2 674 （33.6%），N0 1,923（96.0%）。,The Japan Lung Cancer Research Group,结果：随访5y和7y，UFT组 vs 观察组（81.5%， 76.5% vs 77.2%和 69.5
5、%; P = .011 和 0 .001）。结论：术后UFT辅助化疗可改善日本I期腺癌患者 的5y和7y的生存。,CALGB 9633研究,泰素联合卡铂进行IB NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究，是目前唯一针对IB期所进行的术后辅助化疗研究。研究方案：344例患者接受随机试验。结果： 3y OSR 化疗vs观察 （79% vs 70%, P=0.045） 5y OSR 化疗vs观察 （59% vs 57%, P=0.32） 5y MOS 化疗vs观察 （95m vs 78m, P=0.10）,CALGB 9633研究,结论： 1. IB患者术后辅助化疗总体获益不明显。 2. 亚组分析仅对原
6、发灶4cm的患者获益。,小结,IB期患者术后辅助化疗可能会带来生存获益，但获益率很低，且限定于某些亚型。长期随访显示生存获益随时间的延长而进一步减少，可能是辅助化疗的毒副作用增加了患者的死亡率。根据药物经济学和临床获益率分析，IB期患者术后辅助化疗的意义并不大。目前对IB期患者术后辅助化疗可能存在过度治疗问题。,晚期病人的化疗,问题：晚期NSCLC化疗疗效与生存相关？,晚期病人的化疗,入组人数 缓解率 MST 1年生存率 2年生存率SWOG 9509 诺维本/顺铂 202 28% 8.1月 36% 16% 泰素/卡铂 206 25% 8.6月 38% 15%ECOG 1594 泰素/顺铂 30
7、3 21% 7.8月 31% 10% 健择/顺铂 301 22% 8.1月 36% 13% 泰索帝/顺铂 304 17% 7.4月 31% 11% 泰素/卡铂 299 17% 8.2月 35% 11%TAX 326 泰索帝/顺铂 408 32% 11.3月 46% 21% 泰索帝/卡铂 406 24% 9.1月 38% 18% 诺维本/顺铂 404 25% 10.1月 41% 14%,晚期病人的化疗,晚期病人的化疗,小结晚期病人一线化疗的反应率与生存之间存在相关，有反应者（包括）可有生存受益，所以选择一线化疗方案时应充分考虑治疗的有效性。,晚期病人的化疗,问题：肿瘤组织类型与化疗方案的选择相关
8、？,晚期病人的化疗,结论：非鳞癌组AP方案对患者生存的改善优于鳞癌组，提示该联合方案对NSCLC有组织类型的选择 性，而GP方案无此作用。,研究设计,多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,28,B/期NSCLC患者ECOG PS 0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,2:1比例随机化,力比泰500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC*N=441,安慰剂 (d1, q21d)+ BSCN=222,*BSC: 所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松,ASCO 2009 Belani et al. JMEN研究，维持治疗,首要终点：PFS次要终点：OS客观反应率(CR+PR)疾病控制率(CR
9、+PR+SD)安全性和毒性反应,29,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,研究终点,30,研究结果不同组织学类型的PFS,力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著,研究结果不同组织学类型的OS,31,力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著,主要研究终点：生存期,J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008 Vol 3 No. 11, Supplement 4,NSCLC的病理分型与健择和紫杉醇的疗效,202例鳞癌；555例腺癌；45例大细胞癌；333例其他,主要研究终点：生存期,J.
10、 Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008 Vol 3 No. 11, Supplement 4,NSCLC的病理分型与健择和紫杉醇的疗效,202例鳞癌；555例腺癌；45例大细胞癌；333例其他,小 结 健择和紫杉醇对于NSCLC患者的病理类型没 有选择性，而力比泰对非鳞癌组织类型有效性 和改善生存的优势更明显,有组织类型选择性。,晚期病人的化疗,问题：晚期NSCLC一线方案如何选择？,晚期病人的化疗,晚期NSCLC一线方案的选择依据1。疗效。2。安全性和使用方便性。3。经济费用。,晚期病人的化疗,疗效1.有效性：三代含铂方案有效率相当。2.
11、生存期和1年生存率相似。安全性：各有不同1.NP骨髓毒性和脱发显著。2.GP骨髓毒性显著但无脱发。3.TP脱发和累积神经毒性明显。,晚期病人的化疗,使用方便性 卡铂使用方便性优于顺铂，但疗效和生存优势以顺铂为佳。经济费用 就国产药物比较，每疗程以NP和TP方案费用低于GP，而进口药比较NP 费用低于TP和GP。,晚期病人的化疗,小结晚期NSCLC一线方案的选择主要依据疗效、安全性和使用方便性及经济费用做出选择。,晚期病人的化疗,问题：如何改善晚期NSCLC的生存？,晚期病人的化疗, 治疗方案 1年生存率 1年生存期 支持治疗 10% 4m 二代含铂 2025% 68m 三代含铂 3040% 9
12、10m _,晚期病人的化疗,化疗与晚期NSCLC生存,结论：化疗在改善晚期NSCLC的生存已达平台期,E4599研究:晚期非鳞癌的非小细胞肺癌用紫杉醇加卡铂伴或不伴用贝伐单抗的/期随机研究,研究目标： 比较PC方案的基础上加用贝伐单抗是否能提高初治的非鳞癌NSCLC患者的OS，其次包括RR、TTP和耐受性。,结果组别 RR PFS MOS PC+B27% 6.4 12.5 PC 10% 4.5 10.2 P值 0.00010.0001=0.0075结论： 初治的非鳞癌的NSCLC患者中，PCB方案较PC方案有明显的生存优势。,C225联合化疗一线治疗晚期NSCLC,FLEX研究设计,FLEX研
13、究结果,FLEX研究结论,化疗联合C225可延长晚期NSCLC OS期。 最新FLEX研究的分层数据,显示皮疹是西妥昔单抗的疗效预测因子,有早发皮疹者接受西妥昔单抗+化疗,其OS期可达15月。,恩度联合TC方案治疗化疗获益NSCLC 随机、双盲、对照、多中心临床试验初步疗效评价与安全性研究 上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠等,研究设计,试验组：TC方案恩度对照组：TC方案安慰剂21天为1周期,TC方案1周期疗效达SD以上(含SD),随机分组,试验组3周期,对照组3周期,d1-14,临床设计,全国 10个中心。 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验 初治 试验组：对照组=1：1,TC化疗达
14、稳定疗效,每三周重复X4疗程 4次化疗稳定者推荐继续恩度治疗,NSCLC初治126例PS 0-2B期,恩度二个双盲临床研究的比较,晚期病人的化疗,问题：如何进行个体化化疗？,肿瘤生物标记物检测,ERCC1TubulinUGT1RRM1,晚期病人的化疗,ERCC1:错配切除修复蛋白-1研究显示：ERCC1第118位密码子的多态性可影响患者的生存率和疗效；尤其是预测以顺铂为基础的疗效。ERCC1mRNA的表达与疗效呈负相关。ERCC1蛋白表达与无病生存期呈负相关。,晚期病人的化疗,Tubulin：微管蛋白研究显示： Tubulin基因突变和表达的改变可影响对紫杉类药物的疗效；突变或表达者，对紫杉类
15、化疗疗效较差。,晚期病人的化疗,UGT1：UDP-葡萄糖醛基转移酶研究表明： UGT1参与伊立替康的代谢，其基因多态性与NSCLC对伊立替康化疗疗效相关。,晚期病人的化疗,RRM1:核苷酸还原酶研究表明：RRM在DNA合成和修复中发挥重要作用，RRM1mRNA的表达与GP方案化疗疗效相关，表达低，对G疗效好。,晚期病人的化疗,问题：晚期NSCLC维持治疗有意义吗？,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,NSCLC一线化疗：不同方案的疗效,NSCLC一线化疗的疗程,ASCO NSCLC治疗指南更新2004年JCO,晚期病人的化疗,对于
16、NSCLC 一线化疗4-6个周期后达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，如果PS较好，能否通过继续化疗而获得巩固疗效，延长无进展时间的结果值得研究。,长春瑞滨用于维持治疗,仅一项大规模III期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506）该入选期甚长: 1993年7月1日至2000年1月31日使用的一线方案为MIC方案：MMC 6mg/m2 d1, IFO 1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前标准的含铂两药联合方案维持治疗期毒性明显（血液毒性、感染等）维持治疗未能延长OS和PFS,长春
17、瑞滨不适于维持治疗,紫杉醇用于维持治疗：研究设计,主要终点： 缓解率 PFS,一线化疗的三种方案组 1, 紫杉醇 100 mg/m2 d1,8,15, 卡铂 AUC 6 d1 q4w 4周期组 2, 紫杉醇 100 mg/m2 d1,8,15, 卡铂 AUC 2 d1 q4w 4周期组 3, 紫杉醇 150 mg/m2 d1 (第一周期), 100 mg/m2 d1 (第二周期), 卡铂 AUC 2 d1,8,15,22,29,36, q8w 2周期,J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.,安全性: 在维持治疗阶段, 86%紫杉醇组病人报告至少1次不良事件，45%报告至
18、少一次3或4级。,Fig. Patient survival by Kaplan-Meier method during maintenance phase,小结: 维持化疗期的分析提示，Paclitaxel单药维持与BSC相比,在临床疗效指标上的优势没有得出统计学显著性，而3,4级毒副作用相应明显增加，不适合维持治疗。,Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939.,p=0.124P=0.243,紫杉醇用于维持治疗：结果,吉西他滨用于维持治疗：研究设计,CRPRSD,NSCLC患者IIIB 或IV期一线4周期 吉西他滨顺铂能耐受继续化疗,2
19、:1,主要终点：TTP,Lung Cancer. 2006;52(2):155-63,疾病进展时间维持治疗阶段,GEM组TTP为3.6个月BSC组TTP为2.0个月,健择单药显著延长了维持治疗阶段的TTP,P0.001,Brodowicz T. et al, Lung Cancer (2006) 52, 155163,吉西他滨用于维持治疗：TTP,培美曲噻 JMEN 研究,研究设计：随机双盲研究主要终点：OS次要终点：PFS, RR , 安全性研究入组已完成,培美曲噻 500mg/m2 +BSC,安慰剂+BSC,培美曲噻 JMEN 研究结果,培美曲噻 JMEN 研究结果,化疗药物用于NSCLC
20、维持治疗小结,疗效.吉西他滨和培美曲噻可以延缓肿瘤进展。.培美曲噻在维持治疗已显示延长腺癌总生存期。安全性化疗药物用于维持治疗毒性不容忽视，尤以血液学毒性为主。,维持治疗的思考,选择性维持是维持治疗最重要的理念患者的PS状况一线用药情况肿瘤的病理类型一线治疗对症状缓解的情况患者的意愿,晚期病人的化疗,问题：何时启动二线治疗使患者有更多的 临床获益？,二线治疗的时机,CRPRSD,入组标准 IIIB/IV期NSCLC 未接受过化疗 ECOG PS=0-2 可接受脑转移,1:1,主要研究终点：总生存 HR：1.43,一线治疗 吉西他滨1000mg/m2,d 1,8卡铂 AUC 5, d 1每3周重复，共4 周期,立即启动,延迟启动,P. Fidias et al 2007 ASCO LBA7516,二线治疗时机:OS,所有随机患者,二线治疗时机:PFS,所有随机患者,二线治疗时机:生活质量,* 生活质量评估基于所有患者的反应 两组间差异无统计学意义,二线治疗时机:总结,一线GC方案治疗有效后，立即接受多西他赛二线治疗比病情进展再进行多西他赛二线治疗似有改善生存的趋势，但未达到统计学显著性。多西他赛立即二线治疗与延迟治疗相比，对生活质量的影响和毒性反应类似。晚期NSCLC患者二线化疗的时机仍需进一步研究。,谢谢,
