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1、非小细胞肺癌内科治疗的现状及进展,咸阳市中心医院呼吸科何小鹏,2,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,概述：NSCLC约占肺癌的80%以上，多数确诊时已属晚期，已经有了临床或潜在的播散（一般生存期仅8-10个月，5年生存率仅10-15%）。所以化疗在临床上占较重要的地位。近年来在SCLC和NSCLC的综合治疗中，内科治疗均取得了一定进展，成为肺癌不可缺少的手段之一。,3,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,主要内容,4,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,一、可手术切除的NSCLS术前新辅助化疗,新辅助化疗也称诱导化疗，是
2、术前化疗。在 理论上具有以下优势：减少原发肿瘤的瘤负荷，使手术更加彻底。控制术前可能存在的微小转移灶，减少术后复发转移几率。减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少术中的血源播散和局部种植的发生率。,5,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,可手术切除的NSCLS术前新辅助化疗,已证明术前辅助化疗（含铂方案）的模式有利于IIIA期病人的长期生存。2006年Burddet的meta分析显示，患者5年生存率由14%提高到20%。临床实验也显示术前新辅助化疗是安全的，除可降低肿瘤分期、增加肿瘤切除率、消除微小转移灶外并可改善长期生存率，不增加手术合并症。,6,2023
3、/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,可手术切除的NSCLS术前新辅助化疗,既往新辅助化疗方案更多集中于铂类90年代前化疗药物,如Vp-16、IP0等。2004年相继有多组报道聚焦于铂类联合90年代后新化疗药物，如 Docetaxel（多西他赛）、Gemcitabine（吉西他滨）、Paclitaxel（紫杉醇）的新辅助化疗研究。但由于研究例数偏少，可信度仍不足，术前化疗最佳方案及周期数尚待进一步研究。,7,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,二、完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,术后辅助化疗目的在于减少微转移，提高生存，特别是无病生存率。
4、-A期NSCLC目前最主要的治疗手段是手术，但手术完全切除的NSCLC仍有50%患者发生复发及转移。因此完全切除的NSCLC患者是否在术后进行辅助化疗，一直为大家关注及争议。手术后辅助化疗的益处评定，应由术后5-10年内存活率是否增高、病人的生活质量、与化疗有关的死亡事件及不良反应来权衡。,8,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,2003年ASCO的重头戏IALT研究共纳入1867 例完全切除的NSCLC，其中I期36%、II期25%、III期39%，随机分组为：单纯手术组、手术加术后铂类为基础辅助化疗组。研究结果显示，
5、术后辅助化疗组5年SR提高4.1%(44.5%Vs 40.4%)，5年无病SR提高5.1%(39.4%Vs34.3%)。由此，奠定了NSCLC术后辅助化疗不可动摇的地位。,9,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,此后多组多中心随机对照研究亦显示术后辅助化疗对完全切除NSCLC具远期生存裨益。如美国GALGB9633研究提示，344例完全切除的I b期NSCLC术后予泰素+卡 铂方案辅助化疗，其5年SR提高12%(71%Vs 59%，P0.01)；日本东京医科大学对979例T1-2N0肺腺癌术后辅助化疗随机临床研究结果示：
6、辅助化疗对T1患者生存期无影响，对T2期患者则使5年SR提高9.4%(84.9%Vs 73.5%，P=0.05)。上述多中心随机研究结果，为完全切除NSCLC术后辅助化疗提供了有力的循证医学证据。,10,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,应注意：术后辅助化疗必须权衡治疗的利弊，凡IA期、细支气管肺泡癌、年迈、全肺切除者或术后康复缓慢，PS2或脏器功能不适宜使用铂类的患者，建议不行术后辅助化疗。现新的热点目前推荐的术后辅助化疗是:Ia期完全切除者不需辅助化疗，IbIIIa期完全切除者，予 4个周期含铂方案化疗。,11,2
7、023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,辅助化疗方案：化疗方案 给药计划顺铂75mg/m2,d1（或总量分3天给予）每28天重复，共化疗4周期长春瑞滨 25mg/m2,d1、8顺铂75-80mg/m2,d1 每21天重复，共化疗4周期长春瑞滨 25-30mg/m2,d1、8顺铂100mg/m2,d1 每28天重复，共化疗4周期依托泊苷100mg/m2,d1-3顺铂80mg/m2,d1、22、43、64 每21天重复，共化疗4周期长春花碱 4mg/m2,d1、8、15、22，d43以后每2周1次,12,2023/5/21,咸阳市
8、中心医院Company Logo,完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,NCCN（美国国立综合癌症网络）2008年非小细胞肺癌临床实践指南中新增加了两个辅助化疗方案。1、可接受以顺铂为基础的辅助化疗方案：顺铂80mg/m2,d1；每21天一个周期 吉西它滨1000mg/m2,d1、8 顺铂75mg/m2 每21天一个周期 多西他赛75mg/m2,13,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗,2、有并存病或不能耐受顺铂者的化疗方案吉西它滨1000mg/m2,d1、8、15每28天一个周期卡铂AUC=5mg/ml/m
9、in,d1 共4个周期紫杉醇200mg/m2,d1 每21天一个周期卡铂AUC=6mg/ml/min,d1多西他赛75mg/m2 每21天一个周期卡铂AUC=6mg/ml/min,吉西它滨1000mg/m2,d1、8、每21天一个周期多西他赛85mg/m2,d8 共8个周期,14,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,三、同步化放疗的开展,对于不可切除的局部晚期NSCLC；可切除的局部晚期肺癌，因疾病原因或病人不愿接受手术者；及期T3不宜切除及切缘阳性者，目前标准的治疗为含铂方案的化疗和放射治疗治疗联合的模式。近年的研究已显示同步化放疗模式优于序贯化放疗模式。国内“中国肺
10、癌高峰论坛”共识仍推荐应以化放疗序贯疗法为主。同步化放疗可作为临床的研究项目。同步化放疗方案见下。（在国际多中心研究中显示含顺铂的方案优于含卡铂方案，顺铂应给予全量。）,15,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,同步化放疗的开展,同步化放疗方案顺铂50mg/m2,d1、8、29、36 依托泊苷50mg/m2,d1-5、29-33同期胸部放疗（总量61Gy）顺铂100mg/m2,d1、29 长春花碱5mg/m2,每周1次5即d1、8、15、22、29同期胸部放疗60Gy紫杉醇45-50mg/m2,输注1小时，每周1次卡铂AUC 2mg/ml.min,输注半小时同期胸部放疗
11、63Gy/7周/分34次,16,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,同步化放疗的开展,Morere已报告局限性晚期NSCLS病人在同步化放疗后，再行巩固化疗，可显著延长无病生存期，已证明A和B患者可从紫杉醇/卡铂联合放化疗中获益，但巩固化疗不适用很晚期的病人。有关同步化放疗后，再巩固化疗的方案如下：,17,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,同步化放疗的开展,同步化放疗，随后巩固化疗方案顺铂50mg/m2,d1、8、29、36 依托泊苷50mg/m2,d1-5、29-33同期胸部放疗（总量61Gy）巩固治疗：化放疗完成4-6周期后给予多西他赛治疗
12、，起始剂量75mg/m2紫杉醇45-50mg/m2,输注1小时，每周1次卡铂AUC 2mg/ml.min,输注半小时同期胸部放疗63Gy，每周1次巩固治疗：序贯2个周期的紫杉醇200mg/m2和卡铂AUC 6mg/ml.min,18,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,同步化放疗的开展,序贯化放疗方案顺铂100mg/m2,d1、29 长春花碱5mg/m2,每周1次5，即d1、8、15、22、29序贯放疗60Gy，自d50开始，分30次给予紫杉醇200mg/m2,输注3小时，每3周1次，2个周期卡铂AUC 6mg/ml.min,输注半小时序贯胸部放疗63Gy，自d42开始
13、,19,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,四、IV 期及IIIB(胸水)期NSCLC的化疗,治疗目的在于改善症状、提高QOL，尽可能地延长生存期。90年代前55个临床随机研究的Meta分析证实PS良好的晚期NSCLC，接受DDP为基础联合化疗，其SR优于最好的支持治疗(best support care，BSC)，1年SR可提高10%，MS增加1.5月。此Meta分析奠定了DDP在治疗晚期NSCLC中的作用，也改变了晚期NSCLC不可治疗的观点。,20,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,IV期及IIIB(胸水)NSCLC的化疗,90年代开发的
14、治疗晚期NSCLC的第三代细胞毒药物主要有:紫杉醇类泰素(Paclitaxel，taxo1)及泰索蒂(Docetaxo1)、诺维本(Navelbine)健择(gemzar，gemcitabine)、伊立替肯(Irinotecan)及拓扑替肯(Topotecan，CPT-11)等。,21,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,IV期及IIIB(胸水)NSCLC的化疗,上述新药单用的II期临床结果显示:平均有效率responserate,RR)20%，平均MST约10月，平均1年SR 35-40%。单一新药与既往含DDP的 标准方案如EP 随机比较，RR、MST或1年SR均相
15、似，但毒性较低。新药+DDP与EP随机比较，RR均超过EP，但MST和1年SR却无明显差别。故新药+DDP在改善晚期NSCLC生存期的作用有待证实。2000年ASCO报道一组各种新药+DDP一线治疗IV期NSCLC的随机比较，各组间RR及SR均无差别。故目前NVB+DDP、Taxol+CAB、GEM+DDP、Docetaxo1+DDP等已为治疗晚期NSCLC的标准一线治疗方案。IV期NSCLC化疗一般不超过6周期(cycles)。有关新药间及三种药物联合的各种方案也正在广泛研究中。,22,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,IV期及IIIB(胸水)NSCLC的化疗,一线
16、化疗失败的IV期NSCLC约30%有条件继续治疗，故探寻有效的二线治疗方案倍受临床关注。在二线治疗中，铂类为主的方案对生存率有很大的限制，非铂类的化学治疗对进展期的病人有一定的治疗反应，且耐受性较好。经II期临床及随机研究，目前公认多西他赛75mgm2 i.v.每3周方案为国际标准二线治疗方案。近期新药培美曲塞（A1imta，力比泰）经多中心随机研究RR、MS及1年SR均与泰索帝相似，而血液学毒性却明显低于泰索，故FDA批准其作为晚期NSCLC新的二线治疗药物。生物靶向药物如厄勒替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)近期亦被FDA批准作为二线或
17、三线药物应用于临床。,23,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,IV期及IIIB(胸水)NSCLC的化疗,NSCLC二线化疗方案化疗方案 剂量（mg/m2）用药时间 时间及周期 多西他赛 75 d1 q214 培美曲塞 500 d1 q214 厄洛替尼 150mg/日（至疾病进展或不能耐受）吉非替尼 250mg/日（至疾病进展或不能耐受）,24,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,IV期及IIIB(胸水)NSCLC的化疗,目前化学治疗中有以下热点：1、靶向药物与一线治疗的联合：可进一步提高疗效，延长生存期；2、一线对二线治疗的影响：一线治疗方案的
18、选择有可能影响二线治疗的生存期。Paul报告一线方案选择吉西他滨+顺铂比其他方案（紫杉醇+顺铂）能更显著延长二线治疗（多西他赛或培美曲塞）的中位生存时间。3、对维持治疗的争论：维持治疗定义：一线化疗4-6个周期完成后，达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便、疗效佳的药物以巩固疗效，延长无疾病进展时间。临床试验正在进行中，靶向药物作为维持治疗可能更理想。,25,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,五、新靶向治疗进展,“肺癌靶向治疗”为肺癌的治疗增添了一个新的领域，也给肺癌的治疗带来了新的希望。,26,2023/5/21,咸阳市中心医院
19、Company Logo,新靶向治疗进展,近年问世的厄勒替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gefitnib或Iressa)，对约20%的晚期NSCLC化疗失效者有改善QOL及延长SR作用。目前已开始应用于二三线或一线(老年、ECOG PS=3)治疗中。抗血管生成新药Avastin(bevacizumab)为特异性抗VEGF(血管内皮生长因子)，II期临床显示对化疗失效者亦有一定疗效。此类药物针对性强、毒性小，属于细胞生长抑制剂。不仅对晚期肿瘤有效，并可能控制临床达CR(手术或其它治疗后)后残留的肿瘤细胞生长。故理论上有预防复发和(或)转移、延长SR的作用，有较好的临床应用前
20、景。,27,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,新靶向治疗进展,当前NSCLC分子靶向治疗热点主要有 EGFR（表皮生长因子）表达水平及相关基因的突变对Iressa、Tarceva治疗效果的影响，怎样寻找疗前预测Iressa、Tarceva疗效的分子标志物以指导治疗的选择。Tarciva联合化疗治疗NSCLC已经显示疗效以及生存期裨益，其对Iressa治疗无效的患者能否有效，在男性、鳞癌、吸烟患者中的作用亦需进一步研究。Avastin在非小细胞肺癌治疗中的价值及与Tarceva联合能否提高NSCLC的远期生存，对此尚需进一步研究。,28,2023/5/21,咸阳市中心医院Company Logo,新靶向治疗进展,相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术和其它相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。,Thank You!,
