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1、1,糖尿病流行现状及诊治进展,目 录,糖尿病概述糖尿病治疗原则口服药的临床选择胰岛素的临床应用糖尿病治疗进展,目 录,糖尿病概述糖尿病治疗原则口服药的临床选择胰岛素的临床应用糖尿病治疗进展,糖尿病概述,是由多种病因引起胰岛素分泌和（或）作用的缺陷而导致慢性血葡萄糖增高为特征的代谢性疾病。久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变；每年因糖尿病死亡300万以上，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第3大杀手。,糖尿病发生慢性并发症危害,人类致死致残的主要原因,International Diabetes Federation.Diabetes Atlas 2006,8倍,中国糖尿病
2、病人：9240万居世界前列,全球糖尿病病人：2.46亿2型糖尿病占90%,患病率(%),糖尿病流行现状,Yang W,et al.NEJM,2010,中国2型糖尿病患病率显著上升,Yang W et a.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101,2007-2008 中国调查数据：糖尿病患病率的增长令人震惊,Yang W et al.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101,糖尿病诊断标准（WHO 1999）,9,注：1)空腹状态指至少8h没有进食热量，随机血糖指不考虑上次用餐时间;2)一天中任意时间的血糖，不能用来诊断IFG或IGT；
3、3）*只有相对应的2h毛细血管血糖值有所不同，糖尿病：2h血糖12.2mmol/L；IGT：2h血糖8.9mmol/L且12.2mmol/L,糖代谢状态（WHO 1999）,10,IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）,口服葡萄糖耐量试验(OGTT)方法,1.受试者空腹（810 h）后口服溶于300 ml水内的无水葡萄糖粉75 g（如用1分子水葡萄糖则为82.5 g，儿童1.75 g/Kg体重，总量不超过75 g），5 min之内服完2.从服糖第一口开始计时，于服糖前和服糖后2 h分别在前臂采血3.试验过程中，受试者不喝茶及咖啡，不吸烟，不做剧烈运动，但也无须绝对卧床4.血标本
4、应尽早送检5.试验前3天内，每日碳水化合物摄入量不少于150 g6.试验前停用可能影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂或苯妥英钠等37天,11,HbA1c诊断糖尿病？,ADA、WHO：HbA1C 6.5%作为诊断切点我国：HbA1C诊断糖尿病切点的资料相对不足HbA1C测定的标准化程度不够HbA1c诊断糖尿病？,12,目前不推荐在我国将HbA1c作为诊断标准,糖尿病的分型（WHO，1999）,13,其他特殊类型糖尿病,14,其他特殊类型糖尿病,15,1型和2型糖尿病的区分,16,ICA：胰岛细胞抗体；GAD：谷氨酸脱羧酶抗体；IA-2A：人胰岛细胞抗原2抗体,糖尿病分型,以2型糖尿病为主,17,
5、妊娠糖尿病,DeFronzo R.A.et al.,Diabetes Care(1998),在2型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在,糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,2型糖尿病的发病机制,目 录,糖尿病概述糖尿病治疗原则口服药的临床选择胰岛素的临床应用糖尿病治疗进展,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所以制定个体化的血糖控制目标非常重要,Inzucchi SE,et al DiabetesCare.2012 Jun;35(6):1364-79.,患者个体因素,严格的目标,宽松的目标,2012 ADA/EASD声明：综合考虑患者状况确定患者治疗
6、策略,中国指南：HbA1c控制目标的分层管理,中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识,HbA1c是反映血糖控制水平的主要指标之一。一般情况下，HbA1c的控制目标应小于7%。但血糖控制目标应个体化。病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平。而儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病或严重的急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽。,各指南推荐的院内血糖控制目标,ICU患者1,2：7.8-10 mmol/L某些特定患者：6.1-7.8 mmol/L不建议6.1 mmol/L非IC
7、U患者1,2：餐前血糖7.8 mmol/L，随机血糖10 mmol/L若5.6 mmol/L，需密切注意若3.9 mmol/L，需调整方案外科手术3：择期手术前：FPG7.8 mmol/L，PPG10 mmol/L手术后：重症患者：7.8-10.0 mmol/L 中小手术患者：FPG7.8 mmol/L，随机血糖10 mmol/L,1.Moghissi ES,et al.Diabetes Care.2009;32(6):11191131.2.ADA.Diabetes Care 2012;35(suppl 1):s11-63 3.中国2型糖尿病防治指南.2010版,象正常人一样工作,结婚生育,长
8、寿,23,像正常人一样生活,IGT可能在诊断DM的12年前就已经开始，糖尿病在诊断前4-7年就已经开始,UKPDS group.UKPDS 16.Diabetes 1995,44:1249-1258.,早筛查和早诊断糖尿病 意义重大！,糖尿病治疗的五架马车,自我监测,规律运动,糖尿病教育,药物治疗,饮食控制,饮食治疗是基础、前提,糖尿病及糖尿病前期患者都需要依据治疗目标接受个体化医学营养治疗控制总能量的摄入根据体重情况适当减少总能量摄入合理均衡分配各种营养物质超重和肥胖者,27,30,教育的目的：帮助患者认识糖尿病的本质，了解疾病的相关知识；建立良好的心理状态和生活方式；掌握控制糖尿病的基本技
9、能，达到提高生活质量的目的。,糖尿病健康教育被喻为是一种“治疗性教育”，是糖尿病现代综合治疗的核心和基础。,31,包括便携式血糖仪监测血糖，定期到医院测糖化血红蛋白、血脂、肝肾功能、尿微量蛋白、眼底检查等意义：准确了解血变化从而及时调整治疗、饮食及运动方案,自我血糖监测,目 录,糖尿病概述糖尿病治疗原则口服药的临床选择胰岛素的种类及使用原则糖尿病治疗进展,降糖药物分类,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,降糖,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,各种降糖
10、药的不同作用机制,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线治疗,生活方式干预,生活方式干预,二甲双胍,AGI或胰岛素促泌剂,AGI 或胰岛素促泌剂,TZD 或DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,AGI或胰岛素促泌剂或TZD 或 DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,或,或,如血糖控制不达标(7.0%),则进入下一步主要治疗途径备选治疗途径,中国2型糖尿病治疗指南（2010版）,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,2012 ADA/EASD立场声明 推荐流程,In
11、zucchi SE,et al.Diabetes Care.2012 Jun;35(6):1364-1379.,2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程,糖尿病的血糖控制流程,当HbA1c 7.5%,当HbA1c 7.5%,当HbA1c 9.0%,或,两种药物联合治疗,三联种药物合治疗,胰岛素其他药物,GLP-1 RA,DPP4-i,考来维仑,AG-i,SGLT-2*,基础胰岛素,SU/GLN,若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始胰岛素强化治疗,TZD,溴隐亭速释片,三种药物联合治疗*,二甲双胍或其他一线药物,+,胰岛素强化治疗,*药物按推荐使用级别排序*基于3期临床研究数据,GL
12、P-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN,胰高血糖素样多肽1受体激动剂二肽基肽酶4抑制剂糖苷酶抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类/格列奈类,生活方式干预(包括使用药物干预降低体重),无症状,有症状,Garber AJ,Endocr Pract.2013 Mar-Apr;19(2):327-336.,二线药物,指南治疗路径力求达到最佳平衡,患者远期预后,疗效,安全,糖尿病患者关注药品安全,终身服药,老年人居多数,并发症,服用多种药物,关注,患 者,降糖药的不良反应,促泌剂,胰岛细胞,分泌,胰岛素,促进,肾脏或肝脏功能不全年纪较大,低血糖,禁用,促泌剂
13、不良反应：低血糖,营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐,血糖下降,慎用促泌剂,TZD,肝毒性是严重不良反应常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险，心衰患者禁用肝、肾功能不全患者慎用骨折患者慎用,选择药物时的几点考虑,老年：低血糖的危害更大，肾功能下降选择作用弱的，不主要通过肾脏排泄的药拜糖平、糖适平、诺和龙处于缺氧、心肌缺血的边缘状态：不使用二甲双胍和噻唑烷二酮慎重使用磺脲类口服降糖药首选药物：胰岛素,选择药物时的几点考虑,血糖很高者：宜先用胰岛素强化治疗肾功能不全者：糖适平、瑞格列奈、胰岛素、（拜糖平）肝功能受损：胰岛素、（拜糖平）,降糖药物:不同作用机制的联合,
14、目 录,糖尿病概述糖尿病治疗原则口服药的临床选择胰岛素的临床应用糖尿病治疗进展,胰岛素的临床应用,、胰岛素治疗的起始时机、胰岛素的种类、个体化的胰岛素治疗方案、胰岛素治疗的副作用,何时开始启用胰岛素治疗,中国2型糖尿病防治指南，2010年讨论稿,A,1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗,B,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍然未达到控制目标。,C,新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者,D,在糖尿病的病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降。,特殊情况下胰岛素的应用,初诊T2DM高血糖：使用胰岛素强化治疗,围手术
15、期,妊娠,感染及合并严重并发症,1,2,3,4,中国2型糖尿病防治指南，2010年讨论稿,胰岛素种类改进,猪、牛胰岛素：短效、长效；结晶、单峰、单组分人胰岛素：短效、中效、预混胰岛素类似物：速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素超长效：甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素,按来源分类,中国2型糖尿病防治指南2010年,猪胰岛素、牛胰岛素可用于人类；可能产生过敏反应，或产生抗体后药效降低；来源广泛，价格便宜,基因重组技术合成，免疫原性低；不能更好地模拟生理胰岛素分泌；NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不够长,基因工程技术合成；与人胰岛素相比更好地模拟生理性胰岛素分泌；与人胰岛素相比低血糖发
16、生风险低,第1代胰岛素制剂,第2代胰岛素制剂,第3代胰岛素制剂,胰岛素注射工具的改进,胰岛素注射器,胰岛素注射笔,胰岛素高压注射器,智能电子注射笔,智能电子注射笔,胰岛素治疗模式的改进,最方便、最现代化的注射方式自动定时定量地注射胰岛素，能较好模拟生理性胰岛素分泌可以准确控制胰岛素的输入剂量，并能经导管连续不断按需要将胰岛素输入患者皮下随着技术的发展，胰岛素泵越发小巧，功能亦不断完善，携带方便,胰岛素泵,个体化的胰岛素治疗方案,方案,什么时候启用,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍然未达标,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍然未达标1型糖尿病
17、在蜜月期阶段,每日多次皮下注射基础-餐时方案每日三次双时相门冬胰岛素30,基础胰岛素方案,绝大多数1型糖尿病患者2型糖尿病患者在胰岛素起始治疗后，血糖仍未达标或出现反复低血糖患有妊娠糖尿病初诊2型糖尿病患者的高血糖,1型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者,胰岛素泵注射的治疗,胰岛素强化治疗方案,预混胰岛素方案,中国2型糖尿病防治指南.2010年版，讨论稿.,胰岛素与口服降糖药物的常见联用方法,长效胰岛素类似物、中效人胰岛素,短效人胰岛素、速效胰岛素类似物,预混人胰岛素、预混胰岛素类似物,磺脲类药物,格列奈类药物,二甲双胍,糖苷酶抑制剂,胰岛素,口服降糖药,李鸣，
18、家庭用药.2011,第2期,初发2型糖尿病伴高血糖患者胰岛素强化治疗获益,初发糖尿病患者,糖尿病的“蜜月期”,短时间（1-2周）胰岛素强化治疗,李光伟等.中华内分泌代谢杂志，2006，22（4）：309-312,胰岛素治疗的副作用,胰岛素注射注意事项,体重增加,过敏,水肿,视力模糊,注射部位脂肪萎缩,皮下脂肪增生,低血糖,血糖稳态失衡,胰岛素的不良反应：低血糖,引起不良事件排名前10位药物 1.胰岛素(8%)2.抗凝药(6.2%)3.阿莫西林(4.3%)4.阿司匹林(2.5%)5.甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%)6.氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)7.布洛芬(2.1%)8.对乙酰氨基酚(1.8
19、%)9.头孢氨苄(1.6%)10.青霉素(1.3%),用药错误的前10位药物1.胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2.吗啡(2.3%)3.氯化钾(2.2%)4.沙丁胺醇(1.8%)5.肝素(1.7%)6.万古霉素(1.6%)7.头孢唑啉(1.6%)8.对乙酰氨基酚(1.6%)9.华法林(1.4%)10.呋塞米(1.4%),American Pharmacists Association(APhA)2007 Annual Meeting,2007年美国药剂师学会年会报告,胰岛素列药物不良事件和用药错误首位！,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来
20、的益处,诱因,小剂量开始，逐渐加量，谨慎调整剂量,对策,应定时定量进餐;进餐量少时相应减少药量；有可能误餐时应提前做好准备,胰岛素或胰岛素促泌剂,未按时进食或进食过少,低血糖的诱因与对策,运动量增加,酒精，尤其空腹饮酒,避免酗酒和空腹饮酒,低血糖反复发生者,运动前增加额外的碳水化合物摄入,调整治疗方案或适当调高血糖控制目标,对策,对策,对策,对策,中国2型糖尿病防治指南（科普版）,2009年版,目 录,糖尿病概述糖尿病治疗原则口服药的临床选择胰岛素的种类及使用原则糖尿病治疗进展,基于肠促胰素的治疗家族,基于肠促胰素的治疗,二肽基肽酶（DPP-4)抑制剂,胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)受体激
21、动剂,基于Exenatide的治疗,人GLP-1类似物,DPP-4抑制剂的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4抑制剂,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1&GIP),葡萄糖依赖性的,葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其
22、活性作用,Beta cellsAlpha cells,外周组织对葡萄的摄取,GLP-1对人体有多种生理作用,*在动物研究中,肝,肝糖输出,胰岛素分泌（葡萄糖依赖性）和细胞敏感性,胰高血糖素分泌(葡萄糖依赖性),胰岛素合成,细胞量*,胰腺,脑,能量摄入*,胃肠道,蠕动能力降低,0,2型糖尿病患者中GLP-1葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,血糖,胰高糖素,*P 0.052型糖尿病患者(N=10),mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,*,*,*,*,*,*,*,pmol/L,250,200,150,100,50,
23、40,30,20,10,0,mU/L,*,*,*,*,*,*,*,*,输注GLP1,分钟,pmol/L,20,15,10,5,0,120,60,180,240,*,*,*,*,pmol/L,20,15,10,5,安慰剂,GLP-1,胰岛素,2.5,0,0,0,0,Adapted with permission from Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36:741744.Copyright 1993 Springer-Verlag.,30,当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。,当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。,DPP-4抑制剂的适应证（全球范围
24、批准适应证信息）,DPP-4抑制剂特点,不同的DPP-4抑制剂具有不同的药理学及药代动力学特点，这决定了不同的临床应用选择DPP-4抑制剂选择性越高，副作用越小，临床应用越安全DPP-4抑制剂单药降糖疗效不劣于二甲双胍、SU及TZD，优于伏格列波糖,未来的降糖药：值得期待,普兰林肽：胰淀素类似物，胰岛素治疗的辅助治疗。餐前皮下注射，延缓胃排空，从而抑制餐后血糖，可降低食欲，减慢糖分吸收，减少肝糖输出。美国FDA于2005年上市达格列净：钠葡萄糖转运子-2抑制剂，通过尿糖的流失降低循环中的葡萄糖水平，从而导致能量赤字，促使体重减轻，还有改善包括肝糖输出、胰腺B细胞衰竭等各种情况的潜在能力。且未出
25、现体重变化、低血糖现象或行为异常。目前正在进行三期临床研究。泌尿生殖道感染及电解质紊乱？阿那白滞素：长效白介素1拮抗剂，新型抗炎药，每天注射一次。除抗炎外，还可改善DM患者的胰岛功能，防止胰岛细胞凋亡。葡萄糖激酶激活剂：既可以促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌的增加，又能刺激葡萄糖在肝脏的有效利用。,其他进展,2型糖尿病的手术治疗 糖尿病干细胞治疗 降糖药物与肿瘤,一、2型糖尿病手术治疗,肥胖者接受胃肠手术后，不仅体重显著下降，伴发的T2DM也得到意想不到的缓解；2011年3月，IDF正式发表了关于减肥手术治疗糖尿病的立场声明，承认减肥手术是治疗某些肥胖T2DM患者的合适选择；CDS与中华医学会外科学
26、分会联合发布了手术治疗糖尿病专家共识，明确提出了减肥手术治疗糖尿病的适应证、禁忌症及可能存在的风险。,减肥手术治疗DM的立场声明和专家共识,内科治疗是糖尿病治疗的基础，且贯穿治疗的始终；严格掌握手术适应证：BMI 35 kg/m2，有或无合并症的亚裔人群BMI在 32-34.9 kg/m2且有2型糖尿病的亚裔人群，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时BMI在 30-31.9 kg/m2的亚裔人群，若合并2型糖尿病，有向心性肥胖（女性腰围85cm，男性90cm），且额外符合两条代谢综合症诊断标准：高TG，低HDL-C，高血压BMI在 28-29.9 kg/m2的2型糖尿病患者进行手术应在患者
27、知情同意的情况下，严格按照研究方案进行。但此类手术性质应视为纯粹只为伦理委员会事先批准的实验研究的一部分，而不应广泛推广严格掌握手术治疗的禁忌证、手术死亡风险、并发症、术前术后管理等饮食指导的非常重要,二、胰岛B细胞替代治疗,胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所带来的风险和价格可能超过了其治疗作用胰-肾联合移植：有价值胰岛移植：人胰岛自体移植、人胰岛（成人或胚胎胰岛）同种异体移植、异种移植（猪），可反复进行、微创、有效，但仍存 在免疫排斥的问题，须权衡利益-风险的关系肾移植-联合胰岛移植：有条件可开展胰岛干细胞移植:在实验和基础研究阶段,关于干细胞治疗糖尿病的立场声明,干细胞治疗研究为更
28、好地治疗糖尿病提供了美好的前景；干细胞治疗糖尿病尚处于临床应用前的研究阶段，不建议作为常规的临床实践。希望国家相关政府部门制定相应的行政法规或管理规范；干细胞治疗糖尿病研究中应注意的问题合规、伦理知情同意、不得收费长期随访中的有效性和安全性,降糖药物与肿瘤,1、二甲双胍能否降低肿瘤风险？乳腺癌、胰腺癌及癌症死亡率下降。时间窗偏倚？2、基于GLP-1的药物是否增加癌症风险？诱发胰腺炎，甲状腺癌。啮齿类动物的甲状腺癌。选择偏倚？3、吡格列酮与膀胱癌？选择偏倚？2011年欧洲药品管理局发表声明：PIO可能轻度增加膀胱癌风险，但因其具有积极的获益-风险比，仍可用于其他药物治疗失败或效果不佳的患者；。2011年FDA：不应给活动性膀胱癌患者使用PIO；对有膀胱癌病史的患者，应妥善权衡血糖控制的效益与癌症复发的未知风险，慎用PIO。4、甘精胰岛素是否增加癌症风险？四项关于甘精胰岛素与癌症相关性的研究，结果不一。目前的研究结果因存在研究方法的局限性，尚不能得出确切的结论，建议患者不要随意停止其目前所接受的胰岛素治疗方案。,Thanks for your attention,
