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1、非华法林抗凝治疗：有合适的替代物吗？,浙江大学医学院附属第二医院心内科 项美香,凝血途径示意图,自身凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,VIIa,组织因子,Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-48,接触性血栓途径,XIIa,抗凝药的历史,Alban.Eur J Clin Invest.2005;35(suppl 1):12.,抗凝
2、药物种类,抑制凝血因子合成药物：香豆素类（华法林）、茚二酮类（双苯茚二酮）增强凝血抑制因子活性药物：肝素、低分子肝素以及类肝素（藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯）抑制凝血因子活性药物：合成的蛋白酶抑制药（甲磺酸奈莫司他、阿加曲班）、抗凝血酶药（水蛭素）凝血抑制因子制剂：抗凝血酶III、蛋白C、血栓调节蛋白、肝素辅助因子II、组织因子途径抑制因子等制剂,传统抗凝药物作用于凝血过程中的多个靶点,肝素低分子肝素,华法林:,X,VII,TF/VIIa,IXa,VIIIa,XIa,IIa,XIIa,抗凝血酶 III,+,Xa,间接影响,蛋白 C and S,+,5,+,华法林,华法林是一种双香豆素衍生物，在体内
3、抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX和X，以及蛋白C和蛋白S的2羧基化，从而抑制上述凝血因子和抗凝蛋白的生物活性。凝血因子的半衰期较长，因此通常需要3天才起效蛋白C和蛋白S的半衰期较短，因此服用后12天，具有抗凝作用抗凝效应能被小剂量维生素K1所拮抗,华法林,用药前常规测定INR，第3天再次测定INR，如果此时INR在1.5以下，应增加0.5mg/d，如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量；7d后INR测定结果若与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d推荐在华法林服用开始的13天合用肝素,华法林,不可预测的药理学性质治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用
4、起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险增加,华法林 血栓,华法林 出血,剂量,血栓,出血,治疗窗窄,Ansell et al.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004,新型抗凝药物,TFPI(tifacogin),磺达肝癸钠艾卓肝素,利伐沙班艾吡沙班LY517717YM150DU-176bPRT-054021,XimelagatranDabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065aOtamixaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC(dro
5、trecogin alfa)sTM(ART-123),Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,TTP889,比伐卢定,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶(AT),Adapted from Turpie AGG et al.N Engl J Med.2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*磺达肝癸钠 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,Xa,循环利用,对一个Xa分子的抑制可以阻止大约50个凝血酶分子的生成磺达肝癸钠特异性结合
6、ATIII,选择性抑制Xa因子，不与IIa因子、血小板和蛋白作用,磺达肝癸钠作用机理图,OASIS 5,20,078 UA/NSTEMI患者纳入统计分析 20,066(99.9%),磺达肝癸钠2.5 mg s.c.od up to 8 days,随机化,依诺肝素1 mg/kg s.c.bid for 2-8 days1 mg/kg s.c.od if ClCr30mL/min,1.Michelangelo OASIS 5 Steering Committee.Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102.OASIS 5 Investigators.N Engl J Med
7、 1464-76,纳入统计分析 20,066(99.9%)第9天失访:磺达肝癸钠:n=7 依诺肝素:n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,9天出血率 磺达肝癸钠VS依诺肝素磺达肝癸钠可明显减少出血率,磺达肝癸钠显著减少30天死亡率,磺达肝癸钠:295 死亡依诺肝素:352死亡,天数,累积风险,0.0,0.01,0.02,0.03,HR:0.83 95%CI:0.71-0.97p=0.02,依诺肝素,磺达肝癸钠,0.04,3.5%,2.9%,OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-
8、76Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26,17%RRR,STEMI,分层,安慰剂,UFH,第一层,第二层,N=5658,N=6434,磺达肝癸钠 2.5mg o.d.sc(1st dose IV)X 8 days,安慰剂安慰剂o.d.sc(1st dose IV)X 8 days,磺达肝癸钠 2.5mg o.d.sc(1st dose IV)X 8 days,UFH静脉注射60IU/kg+12IU/kg IV 24-48hs,12,092 患者,OASIS 6,OASIS-6 磺达肝癸钠可减少9、30天以及研究结束（3-6月）
9、时的死亡/再梗率,OASIS-5 和OASIS 6 数据合并分析 普通肝素/依诺肝素vs磺达肝癸钠30天主要显效和出血事件比较,Mehta SR.Circulation.2008;118(20):2038-2046.,口服Xa因子抑制剂临床研发情况,利伐沙班（JNJ/Bayer）Phase II Phase III艾吡沙班（BMS）Phase III Phase IIYM150（Astellas）Phase IIbDU176 b（Daiichi）Phase IIbLY 517 717（Lilly）Phase IIb813893（GSK）Phase I/IIPRT 054 021（Portola
10、）Phase II,研发中的IIa因子抑制剂,XimelagatranDabigatran,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Hirudin比伐卢定阿加曲班,ACUITY试验设计,Stone GW et al.NEJM,2006,355:2203-2216,疗效终点30天,Stone GW et al.NEJM,2006,355:2203-2216,安全性终点30天,Stone GW et al.NEJM,2
11、006,355:2203-2216,1年疗效结果,Stone GW et al.JAMA,2007,298:2497-2506,1年死亡率,Stone GW et al.JAMA,2007,298:2497-2506,REMOBILIZE试验结果,Friedman RJ et al.2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva,Switzerland,RE-NOVATE试验主要结果,Friedman RJ et al.2007,Congress of th
12、e International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva,Switzerland,Dabigatran试验结果的联合分析,Caprini JA et al.2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva,Switzerland,Active-A trial,不适合于应用华法林的高危房颤患者,在阿斯匹林的基础上联合使用氯吡格雷对复合终点事件的影响联合终点包括脑卒中、心肌梗
13、死、其他部位栓塞或各种血管性死亡,Stuart J Connolly ACC2009,Active-A trial,33个国家、580个中心入选7554例ASP：75-100mg/d氯吡格雷:100mg/d平均随访：3.6年 国际，多中心，随机对照研究,结果分析,联合治疗组脑卒中发生率减少了28%(2007年 Hart RG的Meta分析华法林与ASP比较，减少脑卒中发生率38%但华法林的出血风险显著高于双联抗血小板治疗(颅内出血:128%VS87%)双联抗血小板治疗是一种选择,小 结,华法林抗凝作用影响因素多，治疗窗窄新型抗凝药物主要包括Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂Xa因子抑制剂中，磺达肝癸钠的疗效和安全性为OASIS 5和OASIS 6研究所证实IIa因子（凝血酶）抑制剂的效果仍需大规模试验的证明,谢谢,
