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1、肝硬化Hepatic Cirrhosis,温州医科大学附属第二医院消化内科 林李淼,概述,是由一种或多种原因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、再生结节和假小叶为组织学特征的进行性慢性肝病临床上以门静脉高压和肝功能减退为特征晚期各种严重并发症,流行病学,世界性疾病，所有种族均可罹患人类主要死因之一发病率：男:女约为3.68:1发病高峰年龄在3548岁,病因,病毒性肝炎：60-80%，乙肝最常见、丙肝酒精：欧美多见胆汁淤积循环障碍：Budd-Chiari syndrome，心包炎，心功能不全药物或化学毒物,病因,免疫疾病：自身免疫性肝炎、风湿免疫性疾病累积肝遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，血色病，抗胰蛋白
2、酶缺乏1-antitrypsin寄生虫感染 血吸虫、华支睾吸虫营养障碍隐源性肝硬化：5-10%,发病机制,肝组织结构,发病机制,肝细胞变形坏死，肝小叶纤维支架塌陷形成不规则结节状肝细胞（再生结节）大量纤维结缔组织增生，形成假小叶肝内非正常血管增殖，血循环紊乱导致门脉高压,发病机制,发病机制,肝纤维化加重，假小叶形成血管增殖重建，出现交通支形成门静脉高压，加重肝细胞营养障碍,门静脉高压,肝窦毛细血管化、肝纤维化及再生结节对肝窦及肝静脉的压迫导致门静脉阻力升高是门静脉高压的起始动因肝功能减退及各种因素导致多种血管活性因子失调，形成心输出量增加、低外周血管阻力的高动力循环状态，内脏充血，门静脉血流量
3、增加是维持和加重门静脉高压的重要因素,门静脉高压,根据导致门静脉血流阻力上升的部位 窦前性（血吸虫性肝硬化）窦性 最常见 窦后性（Budd-Chiari综合征）根据肝脏病变部位 肝前、肝内、肝后,病理,外观：质地变硬，重量减轻，早期肿大，晚期缩小；外观棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区，边缘薄而硬；切面见肝正常结构消失。组织学：小叶结构消失，假小叶形成，内含二三个中央静脉，肝细胞排列和血窦分布不规则。形态学：小结节性：结节（1cm）假小叶大小一致；大结节性：大结节性肝硬化（结节13cm）假小叶大小不一；混合性。,病理,病理,病理,病理,临 床 表 现,临床表现,起病隐匿，病程发
4、展缓慢，病情较轻；少数大片坏死者，进展迅速，3-6个月即进展为肝硬化分为肝功能代偿期和失代偿期,临床表现-代偿期,症状较轻，无特异性腹部不适、乏力、食欲减退、消化不良、腹泻等肝正常或肿大，脾轻中度肿大；肝功能正常或轻度异常,失代偿期-肝功能减退,消化吸收不良：胃肠道淤血水肿、消化吸收障碍、肠道菌群失调营养不良：消瘦、乏力精神不振等黄疸：多系肝细胞性黄疸出血倾向和贫血：凝血因子合成减少、脾功能亢进、毛细血管脆性增加不规则低热低白蛋白血症,失代偿期-肝功能减退,内分泌失调性激素代谢：雌激素增加，雄激素减少。性欲减退、男性第二性征退化、女性月经失调、不孕；肝掌、蜘蛛痣肾上腺皮质激素：促黑激素增加，肝
5、病面容抗利尿激素：水钠潴留，腹水形成甲状腺激素：总T3、游离T3降低，游离T4正常或偏高，严重者T4降低,临床表现-肝病面容,面颊瘦削，面色灰褐,面部可有褐色色素沉着，有时可见蜘蛛痣,临床表现-肝掌,手掌大鱼际、小雨际和指端腹侧部位有红斑,临床表现-蜘蛛痣,临床表现-蜘蛛痣,临床表现-乳房发育,机制：门脉系统阻力增加和门脉血流量增多腹水(ascites)：最突出的表现 侧支循环建立和开放脾大,临床表现-门静脉高压,门脉高压-腹水的形成机制,腹水,门静脉压力增加,低蛋白血症,淋巴液生成增加,继发性醛固酮增多,抗利尿激素分泌增多,有效循环血容量不足,小动脉,小静脉,血浆胶体渗透压3.72KPa,组
6、织间静水压,-0.87KPa,组织间胶渗压,0.67KPa,组织液生成的有效滤过压,有效流体静压-有效胶体渗透压,3.2 kPa 3.05kPa,0.15 kPa,淋巴管,Pcap 2.33kPa,血管内外液体交换示意图,病理生理学Pathophysiology,临床表现-腹水,门脉系统血流,门脉系统血流,肝内分流肝外分流 肝外门静脉的血管新生 闭合的门-腔交通支重新开放营养摄取、毒素代谢障碍，引发肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等,门脉高压-侧枝循环开放,食管胃静脉(esophageal-gastro varices,EGV)：胃冠状静脉与食管静脉、奇静脉腹壁静脉曲张痔静脉曲张：直肠上静脉
7、与髂内静脉腹膜后吻合支曲张：腹膜后门静脉与下腔静脉Retzius静脉脾肾分流：脾静脉、胃静脉与左肾静脉,门脉高压-侧枝循环开放,临床表现-食管静脉曲张,临床表现-腹壁静脉曲张,临床表现-腹壁静脉曲张,临床表现-痔静脉曲张,脾静脉回流受阻-淤血性肿大-脾纤维组织增生肠道抗原物质进入脾-单核巨噬细胞增生-脾亢、脾大脾功能亢进-外周血三系减少-贫血、出血、感染,门脉高压-脾大及脾亢,Complication,上消化道出血(Upper gastrointestinal bleeding)食管胃静脉曲张(esophagealgastricvariceal bleeding,EGVB)：破裂突发大量呕血、
8、黑便，失血性休克消化性溃疡和急性出血性糜烂性胃炎门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy),Complication,胆石症胆汁酸减少库普弗细胞减少，细胞免疫功能降低，胆道感染慢性溶血，胆红素产生过多雌激素增加，抵抗CCK作用，胆囊收缩无力,Complication,感染 肠道细菌移位及进入血循环 集体细胞免疫功能严重受损 脾功能亢进致免疫功能降低 糖代谢异常及糖尿病使机体抵抗力降低,Complication,感染自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)多为G-，腹水渗出性胆道感染肺部、肠道、尿路感染
9、 G-,Complication,门静脉血栓形成或海绵样变门静脉主干、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、脾静脉血栓形成剧烈腹痛、腹胀、血便、休克，脾脏迅速增大和腹水迅速增加门静脉海绵样变：门静脉炎，肝门周围纤维组织炎，血栓形成，肿瘤侵犯等有关,Complication,电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症，低钾、低氯、代谢性碱中毒肝性脑病:(hepatic encephalopathy,HE)原发性肝癌：肝肿大、血性腹水、血AFP升高、CT,Complication,8.肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)定义：严重肝病基础上发生的功能性急性肾功能衰竭。肾脏无实质性病变，由于严重
10、门静脉，内脏高动力循环使体循环血流量明显减少；多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活，引起体循环血管床扩张，肾脏血流尤其是肾皮质灌注不足，出现肾衰竭特征：严重的肝病，自发性少尿或无尿，进行性氮质血症，稀释性低血钠和低尿钠，肾脏无严重病理改变,Complication,8.肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)诱因：大量放腹水、上消化道出血、感染诊断标准：肝硬化合并腹水；急进型血肌酐：2倍/2周或226mol/L，缓进型血肌酐133mol/L；停用利尿剂2天并白蛋白扩容，血肌酐没有改善；排除休克；近期无使用肾毒
11、性药物或扩血管药物；排除肾实质性疾病急进型：2周内死亡 缓进型：难治性腹水，存活期1年,Complication,9.肝肺综合征(Hepatopulmonary syndrome)三联征：严重肝病、肺血管扩张、动脉血氧合功能障碍肝硬化伴呼吸困难、发绀、杵状指PaO210KPaCT血管造影可显示肺内血管扩张,实验室检查和其他检查,血常规：代偿期基本正常；失代偿期出现贫血，脾亢时三系减少尿常规：基本正常，黄疸时出现胆红素粪常规：隐血阳性血清免疫学检查：病毒指标、甲胎蛋白、自身免疫指标,实验室检查和其他检查,5.肝功能：血清酶学：ALT、AST、GGT、ALP升高蛋白代谢：白蛋白下降、白球比例倒置，
12、蛋白电泳以球蛋白升高为主凝血功能：PT延长，不能为注射维生素k纠正胆红素代谢：胆红素升高，结合与非结合胆红素均升高其他：肝纤维化指标升高、胆固醇下降,6.腹水：腹水常规、病理、ADA、LDH、蛋白、细菌性培养7.影像学X线：造影食管胃底静脉曲张B超：能发现肝硬化，但不能作为依据；腹水；门脉高压，门静脉主干13mm，脾静脉8mmCT和MRI：肝硬化、肝癌,实验室检查和其他检查,Endoscopy：the cause of bleeding肝穿刺活检腹腔镜门静脉压力测定：肝静脉压力梯度，反映门静脉压力，10mmHg，为门脉高压,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,1 正常、2 慢性肝炎、3
13、 肝硬化,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,实验室检查和其他检查,Diagnosis,病毒性肝炎病史，长期饮酒史等肝功能减退和门脉高压的表现肝功能试验：白蛋白下降，胆红素升高，凝血时间延长B超或CT提示肝硬化，内镜提示食管胃静脉曲张肝活检见假小叶金标准,Child-pugh分级,根据5项的总分判断分级：A级6分，B级79分，C级10分,鉴别诊断,与表现为肝大疾病的鉴别：如慢性肝炎、原发性肝癌、血吸血病、代谢病等。与引起腹水和腹部胀大的疾病鉴别：如结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、慢性肾小球肾炎。肝硬化并
14、发症的鉴别诊断上消化道出血：消化性溃疡、糜烂性胃炎、胃癌等肝性脑病：低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等肝肾综合征：慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死等,Treatment,目前不能逆转已发生的肝硬化关键在于早诊断，针对病因治疗，阻止肝硬化进一步发展，后期治疗并发症，晚期肝移植,Treatment-保护和改善肝功能,去除或减轻病因抗HBV治疗失代偿期当HBV-DNA阳性，不论ALT水平均应抗HBV治疗恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定等，长期使用失代偿期不宜使用干扰素,Treatment-保护和改善肝功能,去除或减轻病因抗HCV治疗适用于肝功能代偿的肝硬化聚乙二醇干扰素+利巴韦林普通干扰素+利巴韦林不能耐
15、受利巴韦林，单用聚乙二醇干扰素肝功能失代偿期不宜使用干扰素,Treatment-保护和改善肝功能,慎用肝损害药物维护肠内营养足够碳水化合物尽量肠内营养维生素及胰酶肝衰竭或肝性脑病：限制蛋白饮食保护肝细胞,Treatment门脉高压,Ascites限制钠、水的摄入 钠盐500-800mg/d，水1000ml/d利尿剂 螺内酯联用呋塞米100mg:40mg提高血浆胶体渗压,Treatment门脉高压,Ascites放腹水加输注白蛋白腹水浓缩回输腹腔-颈静脉引流（Le Veen引流法）经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,
16、TIPS）,难治性腹水(refractory ascites),对饮食限钠和使用大剂量利尿剂(螺内酯400mg/d和呋塞米160mg/d)而腹水仍不能缓解，在治疗性腹腔穿刺术后迅速再发，即为顽固性腹水利尿剂使用虽未达最大剂量，腹水无减退且反复诱发肝性脑病、低钠血症、高钾血症或高氮质血症者,难治性腹水的治疗,大量排放腹水加输注白蛋白自身腹水浓缩回输经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）腹腔-颈静脉引流（Le Veen引流法）肝移植,自发性腹膜炎,选肝毒性小、诊断G-杆菌并兼顾G+球菌的抗生素 三代头孢、喹诺酮类不得小于2周保持大便通畅、维持肠道菌群控制腹水,Treatment门脉高压,食管胃底静脉曲
17、张破裂出血一级预防：有曲张但未出血 对因治疗 口服PPI或H2受体拮抗剂 非选择性受体拮抗剂：心得安、卡维地洛 心率55次/分 内镜结扎治疗(endoscopic variceal ligation),Treatment门脉高压,二级预防：有曲张并出血 已行TIPS，不需处理,B超复查 未行急诊TIPS，TIPS等部分门体分流术 内镜下处理、血管介入等断流术 限流术 部分脾动脉栓塞 非选择性受体拮抗剂、长效生长抑素类似物 PPI，H2受体拮抗剂,食管曲张静脉套扎,TreatmentComplication,胆石症 内科保守为主感染 广谱、足量、肝肾毒性小，首选三代头孢门静脉血栓形成 抗凝治疗，
18、早期、维持半年以上 溶栓治疗 TIPS、肠切除,TreatmentComplication,低钠血症 限钠、水 血管加压素受体V2拮抗剂（托伐普坦）肝肾综合征 TIPS，肝移植 白蛋白、血管加压素、血液透析、人工肝肝肺综合征 吸氧、高压氧、肝移植,门静脉高压的手术治疗,分流术断流术限流术TIPS肝移植,门静脉高压的手术治疗,Treatment患者教育,休息戒酒及慎用肝损害药物进食：不宜过快，过硬，辛辣食物：蔬菜，易消化钠和水的摄入 食盐1.5-2g/d，水500-1000ml/d,Treatment患者教育,避免感染治疗病因、定期随访轻微肝性脑病不宜驾车、高空作业乙肝、丙肝的教育肝癌的教育,预后,1.,酒精性,循环障碍,肝硬化预后较肝炎后肝硬化为好,胆汁性,2.Child-Pugh分级：A级最好 C级最差,3.死亡原因:肝性脑病、上消化道出血,感染、肝肾综合症,预防,Thanks,
