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1、第五章 补体系统 Complement system,C,内容简介,一.补体概述二.补体的激活途径三.补体的生物学功能四.补体激活的调节五.补体相关疾病及干预策略,第一节补体概述,Complement was first discoveried by Bordet in 1889.It was said to complement the antibacterial activity of antibody hence the name complement.1895年比利时细菌学家Bordet通过免疫溶菌试验发现补体系统，1919年获诺贝尔奖。补体系统是一个高度复杂的生物反应体系，既是固有免
2、疫防御机制，又是体液免疫效应分子。是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称为补体目前研究热点是补体异常与疾病相关性。,一、补体的概念Conception of complement,Complement are globulin of Heat-labile with enzyme activity in normal serum proteins from liver cell and macrophages补体是存在于正常人和动物血清、组织液及细胞表面、不耐热、具酶活性可介导免疫应答及炎症反应的球蛋白。,二 组成：30多种蛋白（占）,1.固有补体成份：C1-C9 B D MBL MASP-
3、1 MASP-2,C1q分子量最大(400KD),C3含量最高(1200mg/L),D含量最少（mg/L)2.调节蛋白：1）血浆可溶性因子：C1INH C4bp H I 2）膜结合蛋白：C8bp CD59 S DAF MCP 3.受体：CR1-CR5,C3aR C4aR C5aR,三 命名及理化结构：,命名:根据发现先后,C1-C9.根据功能,C1INH C4bP理化性质:不耐热，标本-20保存结构:糖蛋白-球蛋白。约占5-6%。C1qrs，C2C7C6C9/a，C4C8/a,C3C5/（见图）,C1/Q R S C2 C6 C7 C9/a链,C4 C8/a+r,C3 C5/a+链,四合成与代
4、谢：,肝细胞、巨噬细胞、肾细胞、角质细胞特点:补体基因表达有组织特异性,补体生物合成受多种细胞因子(IL1 IL6 IFNr)调节，代谢极快，衰减1/2/日。,经典、旁路、MBL三条既独立又交叉的途经一.经典途经(Classical Pathway,CP)1 激活条件及特点:（1）IC为激活剂（2）C1Q为识别单位（3）C1-C9均参与（4）体免效应阶段发挥作用2激活过程：早期及晚期步骤识别、活化阶段：C1 4 2 3活化膜攻击阶段:C5-C9活化形成攻膜复合体(MAC),第二节 补体的活化（Activation of Complement）,酶促级联反应,扩大的连锁反应,C4b,Mg+,C4
5、a,C2b,C3,经典途径：C3、C5转化酶的产生,C5的活化,C5,膜攻击复合物(MAC)的组装,C6,MAC插入细胞膜,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,二 甘露聚糖结合凝集素激活途经(mannan-binding lectin pathway,MBL)：,1.特点:(1).病原菌甘露糖为激活剂:MBL糖识别区（Cabohydrate recognition domain,CRD)的球状结构识别结合甘露糖(2).无需抗体参与(3).越过C1直接激活C4 C2，(4).在感染早期发挥溶菌作用。2.激活过程：细菌巨噬细胞 IL1 6 TNFa肝细胞MBL（CRD+病菌甘露糖
6、）C4 2C9,三旁路途经(alternative pathway,AP)：,1特点:(1)LPS为激活剂(2)B D P因子参与(3)直接从C3始活化补体(4)无需抗体参与(5)在感染早期发挥效应2激活过程：（见图）,共同末端效应：膜攻击复合体（Membrane attack complex,MAC）,MAC组成：C5 6 7 8/1分子+C9/12-18 MAC效应机制：在胞膜上形成小孔(似穿孔素），使得小的可溶性分子、离子以及水分子可自由透过胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，末端补体成分插入胞膜，可能使致死量钙离子被动向胞内弥散，并最终
7、导致细胞死亡。,补体三条激活途经比较,经典（CP）旁路（AP）甘露聚糖（MBL）激活物 IC LPS CRP+MBL 参与成份 C1-C9 C3-C9 C2-C9 C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 作用 体免效应阶段 早期抗感染 早期抗感染,第三节 补体的生物学作用 Biological function of Complement,一溶菌、溶细胞作用：,溶解G-细菌 溶病毒,二 调理吞噬作用：C3b是重要调理素,三参与炎症反应：C3a C4a C5a C3a C5a+肥大细胞R炎性介质释放 C5a血管内皮细胞血管通透性增
8、加 趋化因子趋化白细胞,四.免疫黏附,五维持免疫自稳 凋亡细胞+C3b+MQC3bR 清除六.连接固有与适应免疫的桥梁识别阶段：C3b+MQC3bR-网络固定抗原增殖分化阶段：促进T B细胞增殖分化效应阶段：C3b+MQ/NKC3bR ADCC七补体系统与凝血、纤溶、激肽系统：共同激活物（LPS IC)及抑制因子（C1INH)、相同的生物活性(炎症）,补体受体的生物学效应,CR1:属单链的膜结合蛋白，与C3b,C4b有高度亲合力.分布于红细胞,巨噬细胞,B细胞 1、调理吞噬(MQ)2、清除免疫复合物(RBC)、3、促进B细胞增殖分化(B)4、能抑制C3转化酶形成作用 CR2：EBVR，与B细胞
9、活化、增殖、记忆有关 CR3：凝集素活性及粘附作用 CR4：增强Fc受体介导的吞噬作用,第四节 补体激活的调控 4 Modulation of Complement,（一）自身调控(auto-regulation)：C3b C4b C5b C3bBb C4b2b衰变（二）调节因子作用(function of regulatory factors)：包括防止或限制补体在液相中自发激活的抑制物，抑制补体对底物催化的调节物，保护机体组织细胞免受补体损伤的抑制物。如CD59抑制C9与C8结合。CINH、C4bp、C8bp、H、I（见表5-1）,1.C1抑制因子（C1 inhibitor,C1INH）,
10、C1INH其作用机理是:C1INH通过提供一个酷似C1r和C1s的正常底物的序列为“锈铒”(“bait”),被C1r和C1s裂解暴露出一个活性部位,然后再与C1r或C1s结合形成共价的酯键,使其脱离C1q,而发挥抑制C1rC1s活性的作用。,2.C4结合蛋白（C4 binding protein,C4bp),C4bp由8个亚单位组成,电镜下观察形似蜘蛛,C4bp以两种方式抑制补体的活化：（）通过其与C2竞争C4b（强27倍）,而从C4b2b中取代C2b,并通过其与C4b的结合而阻止剩余的C2同C4b结合,由此抑制C3转化酶的形成。（）C4bp作为I因子的一种辅助因子,促进I因子对C4b的裂解。
11、,3.促衰变因子(decay accelerating factor,DAF-CD55),促衰变因子（DAF）广泛分布于各种血细胞及多种细胞上,包括红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞(T、B)等。DAF的生物学活性是保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏。其作用机理是，DAF不仅可阻止经典或替代途径C3和C5转化酶的装配，并且可通过诱导催化单位C2b或Bb的快速解离而使已形成的C3、C5转化酶失去稳定性。无fI辅作用,4.膜辅蛋白（membrane cofactor protein,MCP-CD46),MCP分布于白细胞，上皮细胞主要功能是与C3b或C4b结合而促进I因子对C3b和C4b的裂解灭活
12、，从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏,5.CD59：膜反应性溶破抑制物,作用机理：通过其与C7结合、而阻止C8、C9MAC的组装。当其与C5b7复合物结合后，可阻止其再与C8结合；当其与C8结合后，则可阻碍结合至MAC上的第1个C9分子的铺展，从而阻止后继C9的结合；而当其与MAC中的C9结合后,又可阻止C9进一步的聚合。目前本室重点研究CD59抗补体活性及与肿瘤逃逸信号转导的相关性,第五节 补体相关疾病及干预策略(5 complement associated with disease),一.补体相关临床疾病：正常情况下补体适时、适度被激活。但如补体遗传缺陷或异常激活均可导致补体异常
13、疾病。（一）固有成份遗传缺陷:C3缺乏吞噬作用减弱严重G-菌化脓感染。C4C2缺乏IC沉积自身免疫病,（二）调节蛋白缺陷：C1INH缺乏遗传性血管性水肿H I C3消耗肾小球肾炎CD59 DAF MCP低表达 阵发性血红蛋白尿及贫血（三）继发性补体减少性疾病：肝病合成不足:肾病及烧伤大量丢失:免疫复合物病(SLE 肾炎 类风关消耗过多:,（四）与传染病有关：1）病毒表达MCP模拟蛋白或上调MCP表达量；2）干扰补体与免疫复合物结合；3）利用补体受体作为病毒受体。（五）补体与母胎免疫：胎盘滋养层细胞高表达CD59 DAF MCP可保护胎儿免受母体补体攻击。精子高表达CD59可保护精子免受女性生殖
14、道抗精子抗体及补体的攻击。如缺乏可致流产及不孕症发生（六）与肿瘤免疫逃逸有关：肿瘤细胞过表达CD59 DAF-抗补体与肿瘤逃逸信号转导相关。,正常细胞 宫颈癌hela细胞,脂筏内CD59棕榈酸基团转位至LAT促使肿瘤细胞恶性增殖,CD59 LAT CD59-LAT,二.干预策略,1.抗生素、补体-感染2.输注补体及新鲜血浆补体缺陷3.免疫抑制剂-自身免疫病4.补体调节因子（DAF、MCP、CD59）-阵发性血红蛋白尿5.受体拮抗剂（C5aR拮抗剂）-类风关6.阻断性抗体（抗C5a）-炎症7.抗CD59单抗抗CD20单抗-T B系白血病,三、补体检测：,1.50%溶血试验，测补体总量2.酶标记：测各种补体含量（C3，C567）3.单扩试验：测C3含量,本章要点,1.补体三条激活途经的区别2.补体的生物学功能3.MAC概念4.主要补体调节蛋白的作用机理5.补体异常与临床疾病的相关性,
